66％的癌症是隨機突變？看看科學家們都怎麼評論吧

兩年前，權威期刊《科學》刊登的一篇論文曾經引發巨大的爭議；而今，不服輸的論文作者又捲土重來了。上周的一篇《科學》論文認為，引發癌症的突變里，三分之二是隨機突變導致，而不能怪環境和遺傳——和兩年前一樣，只是新增了大量數據。

但是請注意！這說的是三分之二的致癌突變，而從一個致癌突變到最後癌症爆發還有很長的路呢，不是說三分之二的癌症病例都怪隨機。我還是有很多預防工作可以做的。

其他的研究者依然沒有完全被說服，特別是認為這篇論文可能做了一些不當的假定。但是無論如何，兩年前的戰火如今又重燃了——以下，就是《科學》在同一期里刊登的評論文章。

Jennifer Couzin-Frankel/文

Oicebot/譯

小Alice呀/編輯

癌症中有多少是因隨機的「霉運」而起？兩年多以前，當兩名研究者嘗試把環境因素與遺傳因素所導致的癌症進行歸類時，這個問題便凸顯了出來。他們檢查了健康細胞中幹細胞的分裂情況，還有隨機突變（即所謂「霉運」）的積累情況，並研究了它們在不同的組織中的致癌程度。他們的研究結果表明癌症的預防難度超過預期，而且早期的檢測沒有得到足夠的重視。這引發了其他研究者的爭論與困惑。如今，這兩名研究者又帶來了後續的研究結果：一篇引入了其他國家癌症數據的新論文，旨在解析不同癌症類型中此類「霉運」帶來的風險。

一篇新論文認為，根據以上英國婦女致癌因素分析圖，大多數致癌突變來自隨機的細胞分裂過程，環境因素只佔第二，遺傳突變的比例則遠低于于其他二者。但是許多科學家並沒有接受這個觀點。 圖片來源：Science

癌症在很大程度上是一種和基因相關的疾病——各種不同突變積累到一定程度時，少數細胞進入一種不受抑制的生長狀態。雖然一些突變可能比其他突變影響更大，但這項新研究著力將致癌突變大致分為了三類。作者總結說，總結而言，在32個癌症種類中，66％的促癌突變是在人的一生中，在各種器官內隨著細胞分裂而隨機出現的；另外有29％的突變與環境因素相關；其餘5％源自遺傳因素。

但這新的論文似乎並不太可能解決兩年前的爭論，甚至可能會重燃爭端。

《科學》雜誌聯繫過的許多研究人員都因為各種原因對作者們寫得太死的數據表示了異議。美國華盛頓州西雅圖福瑞德·哈金森癌症研究中心的流行病學家諾埃爾·韋斯（Noel Weiss）說：「把癌症作為一個整體來觀察，這個想法本身就是很奇怪的——不同類型癌症的致癌原因差異太大了。」他也說道，「現在看起來很隨機的東西，在未來會發現其實它並不那麼隨機。」

2015年1月，來自約翰·霍普金斯大學的數學家克里斯蒂安·托馬塞蒂（Cristian Tomasetti）和癌症遺傳學家貝特·沃格爾斯坦（Bert Vogelstein）在《科學》雜誌上撰文描述了他們的研究方法：將隨機因素與遺傳或環境的致癌因素——例如陽光照射和吸煙等——分開研究。許多癌症被認為是從各個器官中的幹細胞起源的，作者最初分析的關鍵是不同器官中幹細胞的複製速度和數量。研究人員將這些數據與美國國內各個人體組織的癌症發病率數據進行了對比。 他們發現幹細胞數量越多、複製越快的器官，罹患癌症的風險越高。

比如說，結腸細胞中的癌症發生率就比臨近的十二指腸高出許多，這在他們看來正是因為幹細胞差異。額外的數學分析表明，對於人體的各種組織而言，三分之二的致癌突變風險很可能來自於那些幹細胞，以及其中發生的「倒霉」突變。

許多科學家對2015年這篇論文以及媒體的宣傳方式持不同意見，部分原因是他們覺得它過分強調癌症發病原因的隨機性，並且低估了癌症預防的重要性。該研究也常常被人誤解成證明了三分之二的癌症病例是隨機突變造成的。

「三分之二的致癌突變風險來自於幹細胞及其中的隨機突變」

「三分之二的癌症病例是隨機突變造成的」

而現在，《科學》新發表的這篇文章中，研究人員不僅希望了解「霉運」是如何導致了美國癌症發生率的差異，還希望解決以下兩個問題。

一

首先，他們兩年前發布的研究結論在美國以外是否成立？他們將重心放在其中的17種癌症上，其中既包括了如結腸癌之類的常見惡性腫瘤，也涵蓋骨肉瘤之類的罕見癌症。這17種癌症在69個國家都有對應的發病率數據，並且人們已經掌握了相應器官中的幹細胞數量和複製速度。（研究者假定，由於人類的基礎生理特性一致，這些數據在不同的人群中保持不變。）他們發現癌症發生率與對應組織中幹細胞的分裂速率幾乎是相關的，這表明「三分之二」這個數字在全球範圍內是成立的。

二

他們的第二個問題採取了不同的策略。他們能否分析出不同類型的癌症中，隨機突變所佔的絕對比例？托馬塞蒂指出，單就搞清楚致癌突變中的多大比例是隨機發生的，也是「從來沒有被重視過的事情」。與研究生李璐一起，兩位研究者應用了現有關於遺傳因素和環境因素對突變率的影響的知識。他們還利用了英國癌症研究資料庫，該資料庫擁有深入的英國國內癌症的流行病學數據和其他相關數據。舉個例子，對於胰腺癌，他們的結果表明僅有5%的突變源於遺傳因素，18%的突變來自吸煙等環境因素，其餘77%是隨機突變的結果。對於前列腺癌，他們估計多達95%的致癌突變是隨機獲得的。總而言之，基於這32種癌症在英國的數據，研究人員估計有66%的致癌突變是由於「霉運」導致的。

（他們再次強調，這並不意味著三分之二的癌症病例是那些「霉運」的突變導致的！！）

「當然這些都是估計，」托馬塞蒂在新聞發布會上說：「這是目前我們能做到的最好情況了。這是我們對待癌症的思考模式的一種轉變。」

但不同專業的科學家對這項後續工作做出了各不相同的評價，他們的許多評論與兩年前的評論相差不多。「[原作者]指出遺傳因素和一定百分比的癌症發生率相關聯，環境因素也和一定比例相關，這可能是正確的，」來自福瑞德·哈金森癌症研究中心的內科醫師、流行病學家安妮·麥蒂爾南（Anne McTiernan）表示，「但之後他們又假設其餘的部分全是因為幹細胞分裂和運氣……我們其實是不知道的。」麥蒂爾南在兩年前就對此表示懷疑，現在依然如此。

英國劍橋大學兒科腫瘤醫師和癌症生物學家理查德·吉爾伯特森（Richard Gilbertson）說：「我想，人們會難以理解這個結論，因為這是在用非常還原論的方式來描述一個複雜的問題。」他認為，癌症的起源非常複雜，我們目前只理解了其中的一部分。

為了進行計算，論文的作者不得不依賴於一系列假設，其中有些假設也被其他研究者所質疑。例如吉爾伯特森說的，他並不懷疑增生的幹細胞中產生的突變是癌症產生的基礎，他自己在小鼠上的實驗也支持這個假設。然而作者假定「乾性」是一個「不變」的特性——一個細胞要麼是幹細胞，要麼不是——並且對癌症的起源持一種「以突變為中心」的觀點。吉爾伯特森對小鼠的研究表明，整個宏觀圖景要複雜的多。在他的實驗里，位於諸如動物肝臟等器官中的乾性細胞可能會積累下許多突變，但並不發作，完全無害——直到他引起那個器官的組織損傷，那些細胞就會「醒來」並且發生癌變。「幹細胞的功能是靈活變化的，能被組織損傷所激活，並不依賴於突變，」吉爾伯特森說，「要了解促使癌症發生的因素，而那不僅僅是突變——如果我們想要預防癌症，這點是至關重要的。」

吉爾伯特森的實驗中，器官的組織損傷也會激活細胞引發癌變。 圖片來源：Multi-organ Mapping of Cancer Risk

托馬塞蒂並不反對這種意見，但他認為自己的研究被人誤讀了。「我們從來沒有在論文中提到突變是癌症發生的全部必要條件，」他寫信給《科學》雜誌。「我們不是評估隨機突變導致的癌症的比例」，而是計算致癌突變中隨機突變的比例，這是一個儘管很重要但卻容易忽視的區別。

但吉爾伯特森和其他人仍然不能信服。托馬塞蒂的論證「沒有抓住要領……癌症比突變和增殖複雜得多。」吉爾伯特森說。他和其他人都表示，這篇文章試圖把它濃縮為僅有這兩個因素，排除掉來其餘的一切。

這些論證不僅僅停留在令人眼花繚亂的語義上。托馬塞蒂和沃格爾斯坦文章的核心是讓讀者思考一些重要的事情：研究結果對臨床處理癌症有什麼意義？雖然文章也同意大約40％的癌症是可預防的——和大多數流行病學家接受的數字相同——它也涉及到如何預防或足夠早地發現癌症，以進行更好的治療。例如，作者認為，需要對癌症的早期檢測策略進行更多的研究。

部分是因為現在的研究表明，僅由隨機突變引起的癌症是無法預防的——對於這點，哈佛大學公共衛生學院的流行病學家沃爾特·威利特（Walter Willett）持有稍不同的觀點。在回顧了吉爾伯特森關於不僅僅考慮突變因素的觀點後，他推斷，通過採取減輕體重或在更年期停止激素替代療法等簡單手段或許能抑制隨機突變，從而避免產生最終導致危及生命的腫瘤。

至少很明顯的是，托馬塞蒂和沃格爾斯坦的思考正在激發探討。在哈佛大學研究數學和生物學的馬丁·諾瓦克（Martin Nowak），對作者們提出的問題——有多少癌症是因隨機的「霉運」突變而導致的，以及對使用統計數據對疾病進行調查的做法表示了讚揚。但諾瓦克認為，我們距離拿出解決方案還有很長的路要走，他擔心人們對於目前獲得的數據過度重視。他認為致癌突變中隨機的比例究竟有多大，「需要許多年才能最終確定」。——更不用說如何處理它們了。

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