細胞外膜泡與代謝綜合征

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代謝綜合征定義了心血管疾病和糖尿病相互關聯的一系列危險因素。這些因素包括代謝異常，如高血糖症、甘油三酯水平升高、低密度脂蛋白膽固醇水平、高血壓和肥胖、主要是中樞性肥胖。在這種情況下，細胞外囊泡（EVs）可以代表可能有助於闡明代謝疾病中疾病特異性途徑的新型效應物。事實上，EV（包括microparticles, exosomes, and apoptotic bodies）正在成為生理和病理學中細胞與細胞通訊的新穎手段，因為它們代表了在細胞之間傳遞基本信息的新方式。這些微結構包含能夠修飾靶細胞表型和功能的蛋白質、脂質和遺傳信息。 EV攜帶起源細胞的特異性標記，使得可能監測其作為潛在生物標誌物的循環波動，因為它們的循環水平在代謝綜合征患者中增加。由於EV的組成成分複雜，來源於不同細胞的EV的內容或數量，細胞刺激的模式以及隨之而來的生產機制，難以將具體功能歸因於疾病的驅動因素或生物標誌物。本綜述報道了來自不同來源的EVs的最新數據，包括內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞、肝細胞、脂肪細胞、骨骼肌、最後是來自微生物群的生物效應物，導致代謝綜合征。描述涉及其功能的機制的複雜性強化了EV是有效生物標誌物的假設，並且它們代表了可用於創新治療方法的目標。

圖1.細胞外囊泡（EVs）對血管的影響。來自內皮細胞（暗粉紅色）的EVMP將miR-503轉移至周細胞，並隨後抑制血管內皮生長因子（VEGF）表達，導致遷移和增殖減少。來自平滑肌細胞（粉紅色）的EV EXO誘導內皮細胞中LC3 II，ATG5和Beclin-1表達的下調。來自巨噬細胞（綠色）的EV EXO引起細胞間粘附分子1（ICAM1）在內皮細胞中的過表達，並降低miR-17的水平。此外，巨噬細胞泡沫細胞衍生的EVs通過激活ERK（細胞外信號調節激酶）和Akt（蛋白激酶B/AKT）途徑和轉移整合素β1和α5進入血管平滑肌細胞，有利於血管平滑肌細胞的遷移和粘附。來自代謝綜合征（MetS）患者的EV MP作用於平滑肌細胞並誘導誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和單核細胞趨化分子（MCP）-1的過度表達，導致血管低反應性。此外，這些EVMP直接作用於誘導減少的一氧化氮（NO）產生，增強的細胞溶質和線粒體活性氧（ROS）產生和展開蛋白質反應（UPR）的內皮細胞。來自MetS患者的EVMP的所有影響均由相互作用Fas / FasL介導。

圖2.細胞外囊泡（EVs）參與動脈粥樣硬化斑塊的發展。來自平滑肌細胞（粉紅色）的EVMP通過內皮細胞中的活性氧（ROS）產生和p38活化誘導血管壁內皮功能障礙和巨噬細胞浸潤。來自樹突狀細胞（藍色）的EVEXO通過激活核因子-κB（NF-κB）途徑並增加促炎分子，包括血管細胞粘附分子（VCAM），細胞間粘附分子（ICAM1）和E- selectin。

圖3.脂肪細胞、肝細胞和骨骼肌細胞外囊泡（EVs）的影響。來自脂肪細胞（黃色）的EVEXO誘導肝纖維化中涉及的蛋白質的過度表達，如肝細胞和MMP-9中基質金屬蛋白酶（TIMP）-1和整聯蛋白αvβ-5的組織抑制劑和基質金屬蛋白酶（MMP）-7的降低。從肥胖小鼠的脂肪組織分離的EV EXO激活巨噬細胞，導致促炎細胞因子，如白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α的產生增加，並促進胰島素抵抗的發展。來自肝臟（棕色）的EVMP誘導巨噬細胞中白細胞介素1β和白細胞介素-6和toll樣受體（TLR）-9通路激活的表達。來自肝細胞的EV EXO可以通過中性神經醯胺酶和鞘氨醇激酶2的EVs和肝細胞之間的直接轉移來誘導肝細胞增殖。最後，來自骨骼肌（紫色）的EVEXO誘導骨骼肌細胞的離體增殖並修飾參與細胞的基因的表達周期和肌肉分化。此外，來自骨骼肌的EV EXO將幾種miRNA轉移到培養的胰島素分泌細胞，導致通過miR-16途徑的基因表達和增殖的變化以及隨後的Patched1調節，參與胰腺發育。

參考文獻：

Martinez, M. C. and R. Andriantsitohaina (2017). "Extracellular Vesicles in Metabolic Syndrome." Circ Res 120(10): 1674-1686. IF=11.551

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