FDA批准首個針對基因缺陷泛組織腫瘤適應症

美中藥源原創

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今天FDA批准了默沙東的PD-1抗體Keytruda用於治療所有攜帶修補錯配缺陷（dMMR）的無法手術/轉移實體瘤。這是FDA歷史上第一次按照基因缺陷而不是發病組織批准抗癌藥物，反映監管部門對腫瘤藥物的新認識。這個批準是根據共149人參與的多個一二期臨床結果，經過FDA加速審批通道。這149人中有59人是結直腸癌（CRC），其餘患者分布在14種其它實體瘤。總應答率為39.6%，其中CRC為36%、其它腫瘤綜合應答率為46%。絕大多數患者（135人）的dMMR是用藥前測定的。

葯源解析

dMMR的發現源自Keytruda在CRC的一個二期臨床試驗。2015年ASCO默沙東公布了dMMR作為一個生物標記對Keytruda在CRC病人應答的影響。有MMR缺陷病人應答率為62%，而MMR正常患者應答率為0%。這令dMMR成為比PD-L1還可靠的生物標記。顯然後來前瞻性測定dMMR也更好富集了應答人群，Keytruda這個廣譜適應症去年11月獲得FDA優先審批。

傳統的腫瘤診斷和治療是根據發病組織，此前所有藥物都是按發病組織批准。隨著人類基因組的破解和我們對腫瘤發生理解的深入，針對特定致癌基因的所謂「籃子試驗」（basket trials）也悄然興起。這種針對致癌基因的治療在一定程度上很容易理解。如同警察打擊犯罪分子，小偷有小偷的治理辦法、毒販有毒販的治理辦法，這些辦法應該和罪犯在紐約還是在北京關係不大。當然實際情況要複雜得多。不同組織的生物環境和伴隨變異不同，目標基因在不同組織腫瘤發生、發展的作用也不同。如果考慮腫瘤微環境的其它組分，那麼情況會更複雜。比如PD-1抗體目前在前列腺癌幾乎無效。

2015年第一個根據BRAFV600變異的非惡黑實體瘤綜合試驗結果發表，標誌者腫瘤治療開始從組織為中心向基因為中心傾斜。現在美國癌症研究院正在進行一個針對包括EGFR、HER2等30多個致癌基因的籃子試驗（NCI-MATCH），試驗結果會幫助我們了解這個治療策略的可靠性。有意思的是雖然靶向療法理論上最適合按基因分類治療，臨床試驗也早就開始，但是免疫療法卻成為第一個上市的非組織特異抗癌藥物。

這個批准不僅開始了腫瘤藥物開發的新篇章，對於某些罕見腫瘤患者更是福音。有些腫瘤比較罕見，無法吸引廠家開發投入，但如果有dMMR以後則可以使用Keytruda。可以想像如果針對更多基因缺陷的藥物上市，很多原來無望產生新葯的罕見癌症也會更快獲得新的治療技術。雖然按基因分類的真實世界治療效果還有待觀察，但是今天的批准令腫瘤治療多了一維空間，也進一步鞏固了Keytruda在PD-1這個最新葯主要戰場的領導地位。

葯源原創

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