靶向特定基因催生新的心臟病治療技術

健康 05-26

靶向特定基因催生新的心臟病治療技術

兩家製藥公司的研究人員正在追求針對ANGPTL3基因的藥物來治療心臟病。

公司希望在某種程度上概括ANGPTL3中天然存在的功能喪失突變患者中甘油三酸酯和膽固醇水平降低。對於這種突變，純合子的患者血漿甘油三酸酯和低密度脂蛋白膽固醇水平比沒有低70％。

在本周「新英格蘭醫學雜誌」上發表的兩項研究中，Regeneron Pharmaceuticals和Ionis Pharmaceuticals的研究人員報告說，他們各自針對ANGPTL3的方法在小鼠和早期人類研究中取得了一些成功。

Regeneron遺傳學中心的翻譯遺傳學主管Frederick Dewey表示：「我們的研究人員使用了大規模的人類基因研究和小鼠模型來證明ANGPTL3的失活可以降低關鍵的脂質水平和心血管疾病風險。」Regeneron遺傳學中心的翻譯遺傳學主管Frederick Dewey其中一項研究，在一份聲明中。

通過分析從DiscovEHR研究的58,335名參與者收集的數據，杜威和他的同事發現了ANGPTL3中13種不同的功能喪失突變，正如他們在NEJM中所報道的那樣。約有400人懷疑這些功能喪失突變。

該DiscovEHR研究中，我是個合作的Regeneron公司遺傳學研究中心，那是在2014年推出的格伊辛格衛生系統在賓夕法尼亞州之間，旨在序列分析100000名格伊辛格患者的基因組。Regeneron-Geisinger團隊以前報告發現他們的DiscovEHR隊列患有家族性高膽固醇血症的風險。

研究人員報告說，在該隊列中，與非攜帶者相比，ANGPTL3中具有功能喪失突變的人群甘油三酯水平降低了27％，低密度脂蛋白膽固醇水平降低了9％，低密度脂蛋白膽固醇水平降低了4％。他們還指出，具有ANGPTL3功能喪失突變的人群冠狀動脈疾病的幾率降低了約40％。

在動物動脈粥樣硬化的小鼠模型中，研究人員評估了抗ANGPTL3單克隆抗體治療劑名為evinacumab的作用。他們報告，依尼亞木單抗與平均總膽固醇和甘油三酯水平低於對照小鼠。它也與治療小鼠動脈粥樣硬化病變大小的減少有關。

類似地，在83名具有輕度升高的甘油三酯或低密度脂蛋白膽固醇水平的健康人群中，研究人員發現，依尼卡單抗與劑量依賴性降低的甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平相關。他們報告甘油三酯水平最高可達76％，低密度脂蛋白膽固醇水平可達23％。

杜威及其同事認為，抑制ANGPTL3活性的藥物有助於降低動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的風險。

在單獨的NEJM論文中，Ionis的研究人員同樣描述了如何使用稱為IONIS-ANGPTL3-L RX的反義寡核苷酸靶向ANGPTL3 。在一系列小鼠研究中，來自Ionis和加利福尼亞大學聖地亞哥分校的Sotirios Tsimikas及其同事發現，阻斷ANGPTL3導致肝臟ANGPTL3 mRNA，ANGPTL3蛋白，甘油三酯和LDL膽固醇的劑量依賴性降低。他們同樣注意到動脈粥樣硬化的進展減少以及胰島素敏感性增加。

研究人員報告，44名健康人隨機分配單劑量或多劑量或安慰劑接受IONIS-ANGPTL3-L RX的研究，報告說單劑量組的ANGPTL3蛋白，甘油三酯，VLDL膽固醇， HDL膽固醇和總膽固醇。但是，他們指出，差異並不顯著，可能是由於小隊列大小。

然而，在多劑量組中，與安慰劑組相比，研究人員報告ANGPTL3，甘油三酯，VLDL膽固醇和非HDL膽固醇水平存在顯著差異。特別是，他們報告甘油三酯水平下降33.2％至63.1％。

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