封面驚喜：科學家發現抑癌小分子竟能扭轉心衰！｜科學大發現

在許多國家，心血管疾病已經成為死亡率最高的「第一大殺手」了，而心血管疾病「走入末路」時導致的就是心力衰竭，儘管一些治療心衰的藥物已經被廣泛使用，但是心力衰竭的患者在初次診斷後5年內的死亡率仍然高達40%（1）！

目前比較常見的心衰藥物包括β腎上腺素受體阻斷劑和腎素血管緊張素轉化酶抑制劑等，但是它們能做的都只是緩解心臟壓力過大這一癥狀，不能從根本上「阻擋」心力衰竭「前進的腳步」。這樣的現狀提醒我們，新的治療藥物的出現是必須而緊迫的。

本月，Gladstone研究所的一個研究小組發表了《科學轉化醫學》封面文章（2），他們在心力衰竭大鼠模型以及人類細胞模型中證明了一種小分子JQ1可以治療已經發生的心力衰竭，不僅能夠緩解心力衰竭的癥狀，還能從基因水平扭轉心力衰竭的進展！

科學轉化醫學封面

為了更好的理解這個研究，我們首先有必要簡單了解一下心力衰竭的機制。在我們平時的生活中，一些適當的運動能夠增加心臟壓力，而為了應對它，心肌細胞會發生形狀的改變以適應壓力，保護心臟，我們稱為正常「心臟重塑」。

但是值得注意的是，由疾病引起的長期持續的心肌細胞形狀的改變則會導致心肌肥大，炎症，心肌成纖維細胞激活以及心臟收縮功能障礙等一系列問題，這就是病理性的心臟重塑（3）。這種病理性心臟重塑最終就會造成心力衰竭（4）。

正常心臟（左）心力衰竭患者的心臟（右）

此外，研究人員還發現，心肌細胞形狀發生改變是與一些基因的激活有關的，再進一步說，這一激活需要由一個名為BRD4（bromodomain-containing protein 4）的蛋白介導。BRD4能夠與染色體上特定區域結合以促進相應基因的表達，進而介導心肌細胞形狀的改變（5）。

由此可見，BDR4恐怕是就導致心力衰竭的罪魁禍首了。然而BDR4不僅會導致心力衰竭，在過去的研究中，研究人員發現BDR4也是新興的癌症治療靶點（6），而JQ1最初也被開發用作一種靶向BDR4的癌症治療方案，JQ1可以高度的結構特異性以及高親和力地與BRD4的結合抑制BDR4的功能。

因為JQ1能夠與BRD4高度特異性的結合抑制其功能，所以，研究人員想，那麼是不是JQ1治療心力衰竭也是可行的呢？所以他們就開始了「漫長」的研究。2013年，他們獲得了一個小突破，在大鼠模型中，JQ1抑制了BDR4的活性，阻止了病理性心臟重塑的一些癥狀（7）。但這只是相當於阻止了心力衰竭「即將邁出的步伐」，而實際上，由於心血管疾病的發展，大多數心力衰竭其實已經在我們不注意的時候「無聲無息」地開始了。於是，研究人員想，要是能夠阻止甚至扭轉已經開始的心力衰竭，那就更好了！

BRD4可以和染色體結合（左）JQ1抑制這一過程（右）

所以，他們就開展了這次的新研究。首先，要證明JQ1對已經發展的心力衰竭是有效的。研究人員首先建立了心力衰竭的大鼠模型，在建立後第18天開始接受JQ1或者安慰劑治療，治療一共進行8周。結果發現與安慰劑相比，JQ1明顯減少了心衰小鼠心肌細胞和心臟的肥大，改善了左心室收縮功能障礙以及左心室纖維化等心力衰竭的標誌性癥狀。

接下來，根據臨床上的「經驗」，研究人員總結出，由心肌梗死（MI）發展的心力衰竭是患者中最常見的一類（1）。於是，他們又建立了心肌梗死的大鼠模型，這些大鼠中35%在手術後5天內死亡。在排除了這些沒能「挺過」急性心肌梗死發作的大鼠後，剩餘的大鼠在第6天接受了JQ1和安慰劑治療，研究人員欣喜地觀察到，JQ1同樣顯著減少了心力衰竭標誌性癥狀的發生。這些結果表明JQ1對不同原因引起的心力衰竭是有效的。

MI大鼠接受安慰劑後（右上）心肌細胞變大而接受JQ1後（右下）與正常心肌細胞（左上）無顯著差異

那麼JQ1具體是如何發揮作用的呢？之前的研究已經發現了BRD4會調節基因的表達，而JQ1會抑制BDR4的功能。因此，研究人員分析對比了健康的和接受安慰劑以及JQ1治療的心力衰竭的大鼠模型中基因表達的情況。他們發現，在前面構建的兩種心力衰竭大鼠模型中，有兩個不同的信號通路被抑制，一個是轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路，它本身是重要的細胞形態調節通路。另一個是與先天免疫以及炎症反應相關的NFκB信號通路。這就揭開了JQ1治療心力衰竭的分子機制。

雖然JQ1抑制了心肌細胞的異常生長，但同樣是「生長」，正常的心肌細胞生長會不會也被抑制呢？這也是很重要的，畢竟正常情況下的心肌生長對心臟保護是有利的。為了解決這個疑問，研究人員選擇了健康的成年大鼠，讓它們進行高強度的耐力游泳訓練，每天鍛煉3小時，堅持4周，再與「久卧不運動」的大鼠同時給予JQ1和安慰劑。結果顯示，JQ1組和安慰劑組大鼠的心臟重量、心肌細胞橫切面面積和左心室射血分數（代表心臟的收縮能力）都有了一定增加，且增加相似。這說明JQ1不會抑制正常的心臟生長。

然而，由於之前對JQ1的研究都是在大鼠模型中完成的。研究人員還想繼續探索JQ1對人的心肌細胞的作用究竟如何。為此他們從志願者身上獲得了誘導性多能幹細胞，再分化成心肌細胞進行培養，並使用內皮素-1（ET-1）刺激心肌細胞產生肥大癥狀。和大鼠同樣的，JQ1減弱了心肌細胞的肥厚性增長。並且RNA測序分析顯示，響應JQ1治療的通路也是TGF-β和NFκB。這就表明了JQ1對人的心肌細胞肥大也有治療效果（8）。

ET-1刺激後心肌細胞變大（中），而ET-1刺激後使用JQ1（右）則與正常心肌細胞（左）無明顯差異

總的來說，JQ1對於心力衰竭的治療不同於目前的常規治療，JQ1是作用於基因水平，可以說是從根本上抑制，甚至是扭轉了心力衰竭相關癥狀，比如心肌肥厚的發生，這是目前心力衰竭常規治療無法達到的。並且JQ1的安全性也在過去的癌症研究中有了一些證明，這也意味著JQ1在未來不需要太久的時間內作為新的心力衰竭治療藥物出現是很有希望的，這無疑會為心力衰竭患者帶來新的希望。

參考資料：

1.E. Braunwald, Research advances in heart failure: A compendium. Circ. Res. 113, 633–645 (2013).

2.http://stm.sciencemag.org/content/9/390/eaah5084

3.J. A. Hill, E. N. Olson, Cardiac plasticity. N. Engl. J. Med. 358, 1370–1380 (2008).

4.M. A. Konstam, D. G. Kramer, A. R. Patel, M. S. Maron, J. E. Udelson, Left ventricular remodeling in heart failure: Current concepts in clinical significance and assessment. JACC Cardiovasc. Imaging 4, 98–108 (2011).

5.S. M. Haldar, T. A. McKinsey, BET-ting on chromatin-based therapeutics for heart failure. J. Mol. Cell Cardiol. 74, 98–102 (2014).

6.Zuber J, Shi J, Wang E, et al. RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia[J]. Nature, 2011, 478(7370): 524-528.

7.J. I. Spiltoir, M. S. Stratton, M. A. Cavasin, K. Demos-Davies, B. G. Reid, J. Qi, J. E. Bradner, T. A. McKinsey, BET acetyl-lysine binding proteins control pathological cardiac hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol. 63, 175–179 (2013).

8.Duan Q, McMahon S, Anand P, Shah H, Thomas S, et al. 2017. BET bromodomain inhibition suppresses innate inflammatory and profibrotic transcriptional networks in heart failure. Science Translational Medicine .

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