胎盤間充質幹細胞的新用途——肝纖維化的治療

作者：石桂來博士

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肝纖維化(liver fibrosis)是一種常見的慢性進行性肝病，由多種原因（病毒、酒精、寄生蟲、自體免疫反應、藥物等）引起，病理表現為肝內細胞外間質成分異常沉積，並影響肝臟的功能。

肝移植是目前公認的最有效的治療手段，但捐獻的肝臟數量嚴重不足，因此需要研究其他的治療手段。

胎盤間充質幹細胞（placental mesenchymal stem cells，pMSCs）是從胎盤組織提取的一種多能幹細胞，在臨床上有廣闊的應用前景，包括急性肝損傷、糖尿病足、下肢缺血、子癇前期、放射性腸病、自體免疫疾病、骨關節炎、早衰症等疾病的治療。

近日，來自浙江大學附屬第一醫院的研究團隊發現胎盤間充質幹細胞可以治療肝纖維化，相關結果發表在國際期刊《Stem Cells International》上1。

該團隊首先構建肝纖維化的動物模型。

他們選取6周齡的SD雄性大鼠，皮下注射CCl4（和橄欖油1：1混合，0.5ml/100g），每周2次，持續8周，以構建肝纖維化模型。

接下來他們將肝纖維化大鼠分成兩組，每組24隻，其中一組通過尾靜脈注射2*10^6個胎盤間充質幹細胞（重懸在1ml生理鹽水中），另一組只注射生理鹽水，並於注射後1、4、8、12周對肝臟組織和血清進行分析。同時，他們選擇健康大鼠作為對照。

該團隊通過H&E和Masson三色染色法鑒定肝臟組織結構。結果顯示，胎盤間充質幹細胞治療組肝臟組織的染色程度更深，可以觀察到再生的肝結節，並且纖維隔間的膠原含量減少。

天狼星紅染色的結果進一步證實了肝臟組織膠原含量的變化。這種現象在治療8周後尤為明顯，並在12周後肝臟組織基本恢復正常。另外，和未經治療組相比，胎盤間充質幹細胞治療組肝纖維化大鼠的Laennec纖維化評分系統得分更低。

肝臟彈性成像的結果顯示胎盤間充質幹細胞治療可以降低肝臟的硬度。因此，胎盤間充質幹細胞治療可以改善纖維化肝臟的組織形態和硬度。

接下來，他們通過血清生化分析評估肝纖維化大鼠的肝功能恢復情況。結果顯示，胎盤間充質幹細胞治療組的谷丙轉氨酶（ALT）、穀草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、結合膽紅素（DBIL）、γ-谷氨醯轉肽酶（γ-GT）、鹼性磷酸酶（ALP）均降低，而白蛋白的含量上升，到12周時恢復至正常水平。另外，層粘連蛋白和透明質酸（肝纖維化指標）的含量在pMSCs組均降低。因此，pMSCs治療可以改善纖維化肝臟的功能，緩解病理癥狀。

間充質幹細胞具有分化為肝臟細胞的潛能。為了證實這一點，該團隊將注射的pMSCs通過慢病毒載體標記上綠色熒光蛋白，並在熒光顯微鏡下觀察肝臟組織。結果顯示，注射胎盤間充質幹細胞12周後的肝臟組織中仍然能觀察到標記細胞的信號。另外，他們通過PCR和免疫組化實驗分析肝臟細胞的分子標誌物（ALB, AFP和CK18），結果顯示，除了注射後1周組，在注射胎盤間充質幹細胞4、8和12周後的大鼠肝臟中均能觀察到人源肝臟細胞。

研究表明，肝星狀細胞的激活跟肝纖維化的發生密切相關。最後，該團隊通過PCR和免疫組化實驗分析了肝星狀細胞激活的分子標誌物（α-SMA和TGF-β1），結果顯示胎盤間充質幹細胞治療組α-SMA和TGF-β1的含量顯著降低。因此，胎盤間充質幹細胞可以通過分化成肝臟細胞、抑制肝星狀細胞激活等機制起到治療肝纖維化的作用。

隨著國際上對胎盤幹細胞關注度的提高，國內一些機構也在開展胎盤幹細胞的存儲服務及臨床研究，博雅幹細胞是其中之一。博雅幹細胞庫是全球首家通過胎盤間充質幹細胞AABB認證的幹細胞庫。另外，博雅正在同國內多家醫院合作，開展胎盤幹細胞治療自體免疫疾病、骨關節炎、宮腔粘連、地中海貧血、早衰症等疾病的臨床研究。博雅正在和國內外同行一起，探索胎盤幹細胞的臨床應用潛力，並造福人類。

參考文獻

Yu et al. Therapeutic Effect and Location of GFP-Labeled Placental Mesenchymal Stem Cells on Hepatic Fibrosis in Rats. Stem Cells Int. 2017; 2017:1798260.

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