Ann Oncol最新大型回顧性匯總分析：腫瘤原發部位對RAS野生型mCRC患者接受化療＋EGFR單抗的療效預測

近兩年，在轉移性結直腸癌（mCRC）治療領域引起最多關注的問題莫過於「腫瘤原發部位（左、右半）對靶向治療選擇的影響」。2017年4月，《腫瘤學年鑒》（AnnOncol）發表了一項來自義大利那不勒斯第二大學恰爾迪耶洛（Fortunato Ciardiello）教授的大型回顧性匯總分析，該分析納入了6項隨機對照實驗（RCT），旨在回答對於初始不可切除的RAS野生型mCRC患者，腫瘤原發部位對化療+EGFR單抗或化療±貝伐珠單抗療效的預測作用。Ciardiello教授在2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會及2016年ESMO亞洲年會上均對此問題進行了學術報告。

北京大學腫瘤醫院沈琳教授點評：

Ann Oncol發表的此項回顧性分析納入了CRYSTAL、FIRE-3、CALGB 80405、PRIME、PEAK以及20050108研究，這些研究是關於左、右半mCRC之間存在不同的最主要臨床證據來源。該分析結果進一步證實了腫瘤原發部位是mCRC患者預後和特定靶向治療療效的預測因素。該分析結論指出左半RAS、RAF野生型mCRC患者優先推薦兩葯化療聯合EGFR單抗治療。就OS而言，EGFR單抗在左半mCRC治療上具有絕對優勢，這一點目前已得到許多臨床研究證據支持；對於右半RAS野生型mCRC患者，化療+貝伐珠單抗是優選治療方案，但當治療目標為縮小腫瘤時，EGFR單抗仍然是可選擇的靶向治療藥物，而三葯化療加或不加貝伐珠單抗也可選擇。然而無論左、右半mCRC，在臨床實踐中均需結合患者近期及遠期治療目標結合患者年齡、PS評分、基礎疾病、原發灶情況、生活質量等綜合評估，系統治療全程管理患者。此外，回顧性分析有局限性，期待未來在開展相關臨床試驗時考慮將腫瘤原發部位作為分層因素設計在臨床研究中，進一步夯實目前關於mCRC腫瘤原發部位對治療選擇的臨床意義。

研究精粹

腫瘤原發部位可預測mCRC患者預後

左、右半結直腸在胚胎學起源、生理功能等方面均存在不同，因此目前臨床越來越傾向於將左右半mCRC看做為兩種不同的疾病。

在6項RCT研究納入的5760例患者中，共有2159例為RAS野生型並可確定腫瘤原發部位，最終被納入此項匯總分析（Pooledanalysis），其中左半mCRC患者1644例，右半mCRC患者515例。分析結果顯示，無論化療+EGFR單抗或化療±貝伐珠單抗治療，右半mCRC患者的總生存期（OS）（圖1-2）、無進展生存時間（PFS）和客觀緩解率（ORR）均較左半mCRC患者差。因此，該分析在結論中指出：腫瘤原發部位是mCRC患者預後的預測指標，這與之前的很多臨床研究及META分析結果相吻合。

圖1 左半mCRC使用化療+EGFR單抗OS顯著優於右半

圖2 左半mCRC使用化療±貝伐珠單抗OS顯著優於右半

強化左半RAS野生型mCRC患者接受EGFR單抗治療的理念

鑒於左、右半mCRC可能是兩種截然不同的疾病，因此同樣的治療方案可能取得不同的治療結局。現有臨床研究證據顯示，腫瘤原發部位是mCRC靶向治療療效的重要預測因素。

從單獨的研究來看，CRYSTAL研究結果顯示，FOLFIRE+西妥昔單抗治療可顯著改善左半RAS野生mCRC患者的OS、PFS和ORR；FIRE-3研究證實FOLFIRE+西妥昔單抗治療可顯著改善左半RAS野生mCRC患者的OS和PFS。事實上，在FIRE-3研究中，與右半mCRC相比，該治療方案可將左半mCRC患者的中位OS延長20個月之多，此外，對於左半mCRC患者，FOLFIRE+西妥昔單抗治療的中位OS顯著優於FOLFIRE+貝伐珠單抗（P=0.002）。

該項匯總分析結果顯示，化療+EGFR單抗與化療±貝伐珠單抗治療對左、右半mCRC患者OS（HR1.50，P

圖3 化療+EGFR單抗與化療±貝伐珠單抗治療對左、右半mCRC患者OS的影響

圖4 化療+EGFR單抗與化療±貝伐珠單抗治療對左、右半mCRC患者PFS的影響

圖5 化療+EGFR單抗與化療±貝伐珠單抗治療對左、右半mCRC患者ORR的影響

此外值得特別注意的是，西妥昔單抗相關的臨床研究表現出腫瘤原發部位對患者預後有預測價值（P＜0.001），然而同為EGFR單抗的帕尼單抗相關研究則未能體現出上述結論（P=0.47），西妥昔單抗與帕尼單抗在體現腫瘤原發部位臨床意義方面具有顯著差異（P=0.048）。

貝伐珠單抗適用於右半mCRC患者；但當治療目標為腫瘤縮小時，西妥昔單抗仍然是合理的選擇

目前的數據顯示，對於右半mCRC西妥昔單抗+化療的療效似乎有限，然而CRYSTAL研究（一線治療）和20050181研究（二線治療）結果顯示，西妥昔單抗+化療可以提高右半mCRC患者ORR。

該項匯總分析在討論部分指出，對於右半RAS野生型mCRC患者，三聯化療+貝伐珠單抗是優選治療方案，然而鑒於目前在ORR指標上獲得的數據，雙重化療聯合EGFR單抗仍然是治療選擇之一。對於以疾病穩定為治療目標的右半RAS野生型mCRC患者，可採用雙重化療或三聯化療聯合貝伐珠單抗進行治療，然而由於右半mCRC的預後較差，需要考慮患者對三聯化療的是否能夠耐受。

Ciardiello教授最後指出，?與結直腸不同位置相關的發育?、?遺傳?、?生理?和?生物學差異也許並不能通過對左右半的簡單劃分來體現。然而對左右半mCRC分子特徵的綜合評估有助於今後對患者治療結果的改善。未來，新的隨機對照試驗應該根據原發性腫瘤位置對患者進行分層，如再考慮目前可行治療方案?的?順序?，則需要基於腫瘤原發部位?和分子特徵開展更多的臨床試驗。

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