連全基因組測序也不能找出原因，天知道我到底得了什麼病

根據Global Genes統計，全球大約有3.5億人患有罕見病，其中一半是兒童，約有80%的罕見病屬於遺傳性疾病。

從上世紀60年代開始，科學家們就開始對一些異常疾病進行DNA篩查；2003年，人類基因組測序完成之後，通過閱讀個體測序所得的DNA序列，將其與健康個體的DNA序列進行比較，科學家們可以找到之前未知的DNA變異，而不是像之前那樣通過疾病癥狀推測可能的疾病，這些變異或許就是發病的原因。

當今基因組測序已經被吹捧成一個強大的診斷工具，但是從應用的角度來看，科學家只確定了極少數的基因位點與極少疾病的確切關係，也就是說可以用於臨床診斷和指導治療的基因檢測並不多。真正利用基因診病，還有很長的路要走。

美國科學與環境記者、紐約大學副教授丹·費金（Dan Fagin）出版的《湯姆斯河：科學與救贖的故事》（Toms River: A Story of Science and Salvation）描述了發生在美國東部新澤西州湯姆斯河癌症集群與工業污染之間的故事。

上世紀50年代瑞士化工企業汽巴－嘉基（Ciba-Geigy）在湯姆斯河建立了化工廠，化工生產為汽巴－嘉基帶來巨大利潤的同時，也讓湯姆斯河從一個封閉落後的農業小鎮一躍成為經濟發達的現代化城市。

伴隨經濟繁榮而來的是觸目驚心的環境污染：生產過程中的廢棄物幾乎不加任何處理，直接排入附近的河流或通過管道直接泄入大西洋；液體和固體廢棄物簡單地裝桶填埋甚至焚燒；更嚴重的是，工廠的部分廢水透過疏鬆土壤滲入地下，嚴重污染了地下水系統。

湯姆斯河環境污染日益嚴重的同時，兒童患上各種癌症的問題也逐漸成為焦點。兒童癌症發病率的急劇上升促使人們將健康問題的根源與化工企業的污染聯繫起來。為了給自己的子女尋求公道，這些家長和其他富有責任感的普通民眾四處呼籲，推動聯邦和地方政府對湯姆斯河癌症集群的現象進行調查。

這項調查耗費了美國各級政府近6年的時間，花費超過1000萬美元的資金，但由於受統計分析手段和疾病診斷方法的限制，最終未能建立水源污染與兒童癌症高發的因果關係。

在孩子身上發現惡性腫瘤是特別令人難過的，有個患了癌症孩子的家庭是痛苦的，某些東西，應該為他們的癌症和他們的痛苦負責。這些家庭期待著能解開癌症集群的原因，他們要的是答案。

隨著科學的發展，人們對癌症的認識在不斷深入，很多人開始從基因組學出發尋找癌症發生的原因。對癌症的治療也逐漸從籠統的對症下藥慢慢地轉向根據基因針對性地用藥，這逐漸促進了基因檢測和精準醫療的發展。

基因檢測是指利用分子生物學實驗技術和生物信息學方法，檢測患者體內遺傳物質的結構、功能等變化，分析機體內基因序列，從而做出疾病診斷和疾病風險的預測。目前基因檢測已經廣泛地用於產前診斷、遺傳病篩查及公共衛生監測等領域。其在癌症的篩查和診斷中也發揮著越來越重要的作用。

2014年6月25出生的Carina，出生之時就被發現右側下巴處有一個腫塊。一開始，醫生也不能作出診斷，後來才發現那是一種惡性腫瘤。在Carina前1歲半的生命中，她先後接受了8輪的化療和多次的手術。

2015年10月份，她的腫瘤又開始生長，Carina的父母Joe和Christie發現除了手術外，他們已經沒有其它的選擇了。他們不是沒想過放射治療，但又擔心會對Carina的大腦造成損傷。後來，Carina的父母帶Carina做了基因檢測，結果顯示，她有兩個基因發生了異常的融合，這個融合基因產生的蛋白質是癌症發生的原因。

幸運的是，Carina的癌症醫生了解有一種尚處於臨床階段的藥物能夠干擾這類蛋白質的功能。於是Carina的父母向美國食品與藥品監督局（FDA）申請使用該葯對Carina進行治療。治療之初，Carina下巴處的腫瘤大概有核桃那麼大，經過28天的治療後，Carina的父母發現腫塊一直在變小直至消失。現在的Carina是一個活潑、健康和好奇的孩子。

這是基因檢測，讀取DNA序列，發現基因組上異常突變，幫助醫生對疾病作出診斷並引導醫生對病人進行治療的成功案例。但Carina案例是比較少見的，目前基因測序領域有很大的不確定性，如何解釋大量的遺傳密碼中出現的小小的異常，這本身就非常地困難，而即使能夠找出那個小小的突變，醫生也可能找不到任何的應對措施。

住在洛杉磯的Eric和Tricia夫婦就沒有那麼幸運了，他們的兒子Beckett Edwards出生後不久，肌肉就開始變得鬆軟；從兩歲半開始，Beckett逐漸喪失語言能力，現在的他只能說少量的辭彙並且大多含混不清。

Beckett的家庭醫生懷疑，他患的可能是基因突變類遺傳病。像任何有患病孩子的父母一樣，Edwards夫婦想要一個答案，於是Edwards一家開始了漫長的求醫之路。

因為Beckett從嬰兒時期就有肌肉無力的癥狀，這與遺傳性疾病普拉德-威（Prader-Willi syndrome）綜合征的癥狀相似，所以Beckett首先進行了普拉德-威利（Prader-Willi syndrome）的分子檢測，但檢測結果是陰性的，即Beckett得的不是普拉德-威利（Prader-Willi syndrome）遺傳病。之後Beckett接受了越來越詳細的基因檢測，疑似的遺傳性疾病都被排除掉。

後來 Edwards一家三口都接受了全外顯子組測序。全外顯子組測序（whole-exome sequencing）是在七年前被引臨床診斷中的，其為疾病診斷領域帶來了巨大的飛躍。外顯子組「exome」中的「ex」是「表達」的意思，就是說只有產生蛋白質的外顯子序列才會被測定。

外顯子只佔基因組DNA六十億鹼基中的1.5%。如果突變發生於這1.5%的鹼基內，那麼很容易會引起疾病。休斯頓貝勒醫學院（Baylor College of Medicine in Houston）的遺傳諮詢師Jill Mokry表示全外顯子組測序是目前最常用的遺傳學分析診斷手段。

今年三月份發表在《自然》雜誌上的一項研究指出全外顯子組測序成功地對150名兒科神經病人中的29%作出診斷，而傳統的基因檢測方法只能對7%的患者作出診斷。另一項2月份的研究顯示全外顯子組測序對200名患有遺傳性心臟病的成年人中的29%作出診斷，而傳統的基因診斷只能對18%的患者作出診斷。

因為Beckett的父母身體健康，所以通過將Beckett的DNA序列與其父母的DNA序列進行比對，或許就能夠找到Beckett的DNA上的變異。令人失望的是，全外顯子組測序並沒有給出Edwards夫婦想要的診斷結果。

比全外顯子組測序更加全面的是全基因組測序。全基因組測序可以對一個人所有染色體上的DNA進行測序，因此幾乎可以鑒定出任何類型的基因突變。

位於美國阿拉巴馬州的哈森生物技術研究所對70位以前接受過全外顯子組測序但沒有找到病因的病人重新進行了全基因組測序，找出了17名患者（24%）的突變基因；發現了47名患者（67%）的基因組裡含有不尋常的DNA突變，但尚無法判斷這個突變是否與患病有關。

該研究所的一名遺傳諮詢師Liz Worthey說，全基因組測序的價格是6,500美元，全外外顯子組測序的價格在5,000至5,500美元之間，因為兩者的價格相差不多，所以我一般推薦患者跳過全外顯子組測序直接進行全基因組測試。Edwards夫婦認為，如果Beckett再接受全基因組測序，或許就可以找出病因了。

於是，2015年的初秋，Beckett在哈森生物技術研究接受了全基因組測序。比對分析Beckett的全外顯子組測序和全基因組測序結果後，研究人員雖然找到了一些變異，但就當前的醫療成果來看，這些變異不太可能會造成Beckett的疾病。所以，Beckett的父母仍不知道他到底是因為什麼而得病。

Beckett的全基因組測序結果也被展示在鳳凰城舉辦的年度臨床遺傳學會議上。在場的科學家們表示，這個案例說明全基因組測序並不是萬能的，雖然我們知道患者的DNA序列，但是我們卻不知道利用這些序列。

其中的一個原因是DNA上的突變太常見，有些突變對健康沒有任何影響，而有些疾病可能是多種DNA突變的相互作用造成的。

哈佛醫學院的生物醫學信息學家Isaac Kohane表示，目前診斷疾病的方法還很籠統，我們在對基因組進行分析的時候很可能會忽略明顯的病因而導致假陰性結果的出現，而且我們並不清楚這個假陰性率到底有多高。

Kohane還說，另一個很重要的問題是不同的研究團隊對同一患者的測序數據可能給出不同的分析結果。測序本身是由自動化機器完成的，不同的研究團隊用不同的軟體和在線工具來篩選分析測序數據，但並不是所有的研究人員都擅長分析。

在加利福尼亞大學的一名醫生的推薦下，Edwards夫婦向「罕見疾病網路」提出了申請，該網路是由美國國立衛生研究院發起的旨在幫助患者找出疾病原因的網路平台，其研究協調員Matthew Herzog和他的同事發現了一位紐西蘭病人與Beckett有相同的癥狀，如果他們能夠拿到那位病人的全基因組測序結果，與Beckett的DNA序列進行比對，或許能夠找出Beckett得病的原因。

Herzog還表示,研究人員正在探索實現RNA測序的可能性；或是做一些攜帶突變基因的小鼠和斑馬魚模型，觀察這些基因突變是否會引起與人體相似的癥狀。

也許Edwards一家還是有機會找到病因，但Beckett的爸爸承認他和妻子一直做好了可能永遠也不知道兒子到底得了什麼病的準備。

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