陳國芳：輕型卒中的溶栓治療策略

最新 06-13

醫脈通導讀

6月9日，在第十三屆國際腦血管病高峰論壇的溶栓及急診血管內介入治療培訓上，來自徐州市中心醫院神經內科的陳國芳主任為我們介紹了輕型卒中患者的溶栓治療策略。輕型卒中患者的溶栓治療雖然仍存爭議，但越來越多的研究正在著手找出更應接受溶栓的患者群體。陳主任在報告中針對輕型卒中的溶栓焦點問題展開了一系列探討，並介紹了自己科室溶栓工作的一些體會。

輕型卒中的概念

輕型卒中的概念目前尚不統一。2010年，Stroke雜誌提到了輕型卒中（Minor Stroke）的概念，要求NIHSS評分每一項必須是0或1，並且意識評分必須是0，且NIHSS總分≤3分。我國的國家卒中登記研究則將缺血性腦血管病分為致殘性和非致殘性，其中致殘性指完全性腦梗死（NIHSS評分＞5分），非致殘性則指的是NIHSS評分≤5分的輕型卒中，或不遺留神經功能缺損的TIA。

輕型卒中的定義經過了一系列演變過程。從1995年起便有學者提出了這一概念，2013年的CHANCE研究中，輕型卒中的納入標準為NIHSS評分≤3分，但目前尚無統一定義。在各種標準中，輕型卒中的主要特點包括癥狀輕微、非致殘性，不同的研究將NIHSS評分≤3分或5分作為主要標準。

不過，單純使用NIHSS評分來定義輕型卒中具有一定局限性，包括：

對後循環缺血評估不足，不少後循環缺血梗死的患者以頭痛、眩暈、噁心為主要癥狀，出現平衡、認知、吞咽等功能障礙，雖然此時NIHSS評分為0分，但患者的病情卻可能較為嚴重；

NIHSS評分偏向於左半球，即對於相同的梗死體積，右半球梗死的NIHSS評分會小於左半球；

NIHSS評分的最大缺陷在於，無法反應顱內外血管狀態和腦組織灌注狀態，而這些信息對指導再灌注治療尤為重要。

因此，有學者提出使用影像學的方法來定義輕型卒中。波士頓急性卒中影像評分（BASIS）中，輕型卒中定義為CTA或MRA沒有顱內外大血管閉塞表現，並且CT或MRI上沒有明顯的梗死灶。與臨床上常用的ASPECTS評分相比，這種評分可以更好地反映患者預後，為臨床決策提供更多依據。

輕型卒中的預後

輕型卒中雖然名為「輕型」，但其預後問題也應引起重視。牛津血管研究是一項基於人群的前瞻性隊列研究，該研究顯示，輕型卒中後7天內卒中複發率高達11.5%；

加拿大的一項前瞻性隊列研究顯示，有21%的輕型卒中患者在90天內出現新發梗死或梗死進展。除此之外，多項研究均顯示輕型卒中患者的預後並不樂觀。

在缺血性卒中早期不接受溶栓治療的原因中，輕型卒中是主要原因。由於癥狀輕微，輕型卒中極易被公眾和醫生忽視，而這些患者恰恰是卒中複發的高危人群。事實上，輕型卒中有可能是不穩定卒中或者高危卒中。然而，NINDS rt-PA臨床試驗並沒有將輕型卒中納入試驗範圍，因而「阿替普酶」產品說明書不推薦這類患者使用阿替普酶溶栓治療。

輕型卒中的溶栓治療爭議

雖然輕型卒中的抗血小板治療在CHANCE研究之後幾乎已經是毫無疑問，但此類患者的溶栓問題一直是熱門的爭議話題，在出血風險的前提下，如何平衡溶栓獲益和不溶栓帶來的影響非常重要。目前有一系列的研究對此問題展開了討論。

贊同溶栓治療：溶栓獲益並安全

NINDS rt-PA研究組分析入組的輕型卒中患者，溶栓治療的獲益-風險比與總體溶栓治療組無明顯差異，且基線NIHSS評分越低，癥狀性顱內出血的發生率越低。此研究表明輕型卒中患者可以像重型卒中一樣獲益於溶栓治療。

CASES研究中的輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分）與NIHSS評分＞5分的溶栓治療組相比，90天良好結局率顯著增高，死亡率明顯降低，出血率沒有差異。

2014年J Stroke上發表的一項薈萃分析顯示，對於NIHSS評分為0～6分的輕型卒中患者，靜脈溶栓比未溶栓患者獲益更多，且並不增加出血和死亡風險。

奧地利卒中單元註冊研究顯示，對於NIHSS評分為0～6分的輕型卒中患者，靜脈溶栓比未溶栓患者的預後得到了顯著改善。

TEMPO-1是一項前瞻性、多中心、小樣本、非對照的輕型卒中溶栓研究，納入NIHSS評分≤5分的患者，CTA證實顱內動脈閉塞，使用不同劑量替奈普酶溶栓，結果顯示輕型卒中患者給予替奈普酶溶栓治療可行且安全。

不贊同溶栓治療：結局無顯著差異

Khatri等對NINDS rt-PA研究組分析了入組的輕型卒中患者溶栓治療的獲益-風險比，與總體溶栓治療組無明顯差異。

Huisa等比較了59例溶栓治療和74例為溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS≤5分），90天結局無明顯差異。

IST-3研究中，17.6%患者為輕型卒中（NIHSS≤5分），溶栓和未溶栓結局無顯著差異。

陳主任指出，不贊同溶栓治療的研究多為早期研究，目前仍有數項大規模研究正在進行。PRISMS是目前最大的一項輕型卒中患者溶栓治療研究，評價阿替普酶治療發病3小時內輕型卒中（NIHSS評分＜5分）患者的效果，預計至少2年後結束。TEMPO-2研究同樣是正在進行中的一項多中心研究，該研究為隨機雙盲對照設計，對比替奈普酶溶栓和非溶栓藥物的效果，將於2021年結束。這兩項研究的結果值得期待。

哪些輕型卒中患者更應該溶栓治療？

大約2/3的輕型卒中患者預後良好，若對輕型卒中患者一律進行溶栓治療，讓預後良好的這部分患者承擔額外的溶栓費用和出血風險，這並不是一項好的選擇。因此，若能理想地識別出具有預後不良風險的患者，再給予其溶栓治療，可能會有比較理想的獲益。這些患者包括：

顱內外大血管閉塞；

急性期DWI成像顯示有相對較大的梗死灶；

PWI成像顯示有較大的低灌注區。

臨床醫生以臨床標準決定輕型卒中患者是否溶栓治療時，往往會低估輕型卒中患者的病情嚴重性。這時，影像學檢查可以更直觀地顯示梗死的程度及性質、血管狀態以及癥狀背後的病理生理狀態。影像學方法包括非增強CT、侵入性及非侵入性血管成像、多模式CT和多模式MR等，對急性腦卒中患者進行選擇性溶栓治療，以彌補臨床選擇標準的不足。

AHA/ASA科學聲明針對輕型卒中患者做出了如下推薦：

對於癥狀輕且非致殘性癥狀的患者，若在發病3小時時間窗內，可考慮靜脈阿替普酶治療。治療需考慮可能的獲益與風險。有必要進一步研究這部分患者的風險獲益比（IIb類推薦，C級證據）；

對於輕症但可能致殘的卒中患者，由於臨床療效肯定，臨床醫師可考慮靜脈阿替普酶治療（I類推薦，A級證據）。

隨後，陳主任介紹了徐州市中心醫院的輕型卒中患者溶栓經驗。2012年3月至2017年5月期間，共納入了414例接受溶栓治療的卒中患者。與非輕型卒中相比（NIHSS評分＞6分），輕型卒中患者（NIHSS評分≤6分）基線時的年齡更小，門-針時間更短，既往房顫和冠心病例數更少，經過溶栓治療後，輕型卒中患者90天的預後明顯好於非輕型卒中患者。

小結

輕型卒中患者靜脈溶栓的出血風險小，神經功能結局良好；

臨床癥狀輕微的患者，無論NIHSS評分如何，合并重要神經功能障礙的，或影像CTA等顯示顱內血管狹窄，應該積極給予溶栓治療；

高質量的臨床研究需要儘快開展，以評估這類患者的獲益風險比，讓輕型卒中患者能儘快接受更合理的治療。