《自然》：改寫教科書！科學家發現胎兒有個特殊的免疫系統，將對流產、早產治療和器官移植帶來重大影響

新加坡Duke-NUS醫學院的臨床醫生Jerry Chan博士在研究胎兒幹細胞和基因療法時，發現一個怪現象：胎兒好像「不太樂意」接受治療，藥物總是會受到來自胎兒體內的免疫排斥（1）。

Jerry Chan博士

這似乎不大可能啊！

畢竟教科書里還寫著，「胎兒不會對免疫刺激做出反應」這樣的教條呢（2）！更何況如果胎兒真有成熟的免疫系統，那麼它們該如何與「異己」媽媽相處呢？難道兩邊兒的免疫系統不會打起來么？

是該相信主流觀點，還是相信自己的研究結果呢？

Chan博士選擇了後者。於是他找到了Singapore Immunology Network（SIgN）的免疫學家Florent Ginhoux博士，決定搞明白這到底是怎麼回事兒。

Florent Ginhoux博士

終於，今天《自然》雜誌刊登了Ginhoux博士和Chan博士團隊的研究成果，它們確實在胎兒體內發現了一個有那麼點兒特殊的成熟免疫系統（3）。

據《自然》和《科學》的評論性文章介紹，這項研究將對流產、早產、糖尿病等自身免疫疾病、器官移植，以及子宮幹細胞和基因治療等產生巨大影響（2）。

一個研究的影響面竟然能有這麼大？我們一起來看看他們是如何做的，究竟發現了什麼？

因為這個研究涉及到胎兒，存在一些倫理問題，所以Ginhoux博士和Chan博士先找到了Centralised Institutional Research Board of the Singapore Health Services，跟他們說明了事情的原委，並得到了批准。

於是他們研究了96例選擇性流產，大小在12到22周的胎兒。首先通過流式細胞計以及基因分析檢測了大量胎兒組織。結果在13周胎兒的脾臟，皮膚，胸腺以及肺中都發現了抗原提呈細胞（APC）的存在。隨後，通過分析胎兒APC，研究人員驚奇的發現，胎兒的APC中存在著巨噬細胞，漿細胞樣樹突細胞，傳統的樹突狀細胞等多種免疫細胞。並且，腸道以及皮膚的樹突狀細胞在16周後會逐漸轉移到淋巴結，與第10周已經到達的T細胞相互作用。

妊娠13周的胎兒

那麼，轉移到淋巴結的樹突狀細胞能否激活T細胞呢？研究人員分離了17-22周胎兒的樹突狀細胞，和成人的樹突狀細胞進行體外實驗。結果發現，在體外，胎兒樹突狀細胞同樣可以識別病原體，並激活T細胞產生與成人樹突狀細胞相似的免疫反應。表明，在17周時，胎兒的免疫系統已經能夠識別外源異物並且產生免疫反應。那麼胎兒的免疫系統為什麼特殊呢？

樹突狀細胞（紫色）

早前研究表明，胎兒在發育過程中，始終不會攻擊來自母體的抗原（4）。既然17周時，胎兒的免疫系統已經成熟，這意味著，胎兒免疫系統成熟後，可能不會像成人的免疫系統那麼具有攻擊性，反而會抑制自己對母體的免疫反應。

為了探索胎兒是如何抑制自己的免疫系統。研究人員將胎兒樹突狀細胞或者成人樹突狀細胞與成人的T細胞一起培養時發現，與成人樹突狀細胞相比，胎兒樹突狀細胞會顯著促進T細胞分化為調節性T細胞（調節性T細胞可以抑制免疫系統活性），同時也會抑制效應T細胞的增殖以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的分泌。也就是說，胎兒樹突狀細胞既可以誘導T細胞分化為調節性T細胞，也能抑制效應T細胞的增殖以及免疫反應的產生，從而對免疫系統產生雙重抑制。

通過進一步分析胎兒以及成熟樹突狀細胞的基因表達，胎兒免疫系統的特殊性被更好的體現了出來。在這兩種樹突狀細胞中，有超過3000種基因的表達是不同的。研究人員對這些不同的基因進行分析發現，兩種細胞表達的不同基因所介導的信號通路對於T細胞活性的調節是顯著不同的。

在胎兒樹突狀細胞中，多種抑制免疫系統的信號通路被激活。其中，最主要被激活的通路就是產生精氨酸酶-2的信號通路。精氨酸酶-2會顯著減少周圍環境中的精氨酸的含量，而精氨酸又是T細胞產生TNF-α的必須氨基酸。並且，早有研究表明，精氨酸對於新生兒產生免疫反應是至關重要的（5）。所以大量精氨酸酶-2的表達，就會抑制T細胞發揮免疫活性。

藝術渲染的樹突狀細胞

為了進一步證明精氨酸酶-2就是胎兒抑制T細胞活性的關鍵。研究人員將大量胎兒樹突細胞與成熟T細胞一起培養後，成熟T細胞產生TNF-α的能力顯著受損。而在加入精氨酸，或者精氨酸酶特異性抑制劑後，T細胞產生TNF-α的能力又會恢復到正常水平。表明，精氨酸酶-2就是胎兒發揮免疫抑制的關鍵物質。

並且，在加入精氨酸，或精氨酸酶抑制劑後，並沒有抑制T細胞分化為調節性T細胞，也沒有抑制其他促進免疫反應的物質表達，表明胎兒免疫系統還存在其他的未知機制，來調節免疫系統的活性。

這一發現簡直讓臨床醫生欣喜若狂。因為，既然胎兒樹突狀細胞產生精氨酸酶-2可以抑制胎兒免疫系統。那麼，如果研究人員能夠成功的改造成人樹突狀細胞，讓其也來表達這種酶，抑製成人的免疫反應。那麼一些讓人棘手的免疫系統疾病，如自身免疫疾病，器官移植後的免疫排斥以及妊娠糖尿病等問題也可以輕鬆解決。

所以，科學就是這樣，不斷的推倒，不斷的重建，才能不斷的發展。Chan教授的團隊敢於推翻了教科書的標準，才成功的向我們證明了胎兒特殊免疫系統的存在。才能為一系列臨床上目前尚無較好治療方案的免疫系統相關疾病，以及胎兒的產前治療，提供新的治療曙光。

參考資料：

1.http://www.thescientist.com/articles.view/articleNo/49663/title/Fetal-Immune-System-Operational-By-Second-Trimester/

2.http://www.nature.com/news/eye-opening-picture-of-fetal-immune-system-emerges-1.22144

3.McGovern N, Shin A, Low G, Low D, Duan K, et al. 2017. Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2. Nature advance online publication.

4.Burlingham, W. J. et al. The effect of tolerance to noninherited maternal HLA antigens on the survival of renal transplants from sibling donors. N. Engl. J. Med. 339, 1657–1664 (1998).

5.Elahi, S. et al. Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection. Nature 504, 158–162 (2013).

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