腎移植者為什麼要檢測血清同型半胱氨酸水平？為什麼要檢測MTHFR基因C677T位點突變？為什麼要補充葉酸？

高同型半胱氨酸（Hcy）血症的定義

各種原因導致的空腹血漿總Hcy水平升高即為高Hcy血症。中國高血壓防治指南將空腹血漿總Hcy水平>10umol/L定義為高同型半胱氨酸血症。

同型半胱氨酸(Hcy)是人體內蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物，是具有細胞毒性的含硫氨基酸。正常情況下Hcy通過兩種途徑轉化: 一種是蛋氨酸循環，第二種途徑是轉硫基途徑。維生素B12、B6、葉酸參與了兩個代謝途徑。當葉酸、維生素B6、B12缺乏均可引起血清Hcy水平升高。

Hcy的代謝還依賴酶的活性。Hcy代謝相關酶的基因變異，即MTHFR、CBS和MS的遺傳缺陷或基因突變均可致酶活性降低，使得Hcy代謝明顯下降，血漿Hcy水平明顯升高。MTHFR是葉酸代謝的一個關鍵酶。正常的MTHFR活性能維持葉酸和蛋氨酸代謝的正常運行而維持體內Hcy在正常水平。其中最常見的MTHFR基因 C677T位點突變使MTHFR活性降低導致血中Hcy水平明顯升高。

高同型半胱氨酸（Hcy）血症的危害？

當Hcy水平在體內增高時，可損傷血管內皮細胞（ECs），促進平滑肌細胞增生、血小板凝聚及低密度脂蛋白氧化，加促心血管疾病的發生髮展，大大增加了人體患高血壓、糖尿病及心腦血管病的風險。

已知高Hcy血症是導致動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一。當Hcy水平在體內增高時，可損傷覆蓋在血管腔表面保護血管平滑肌細胞的血管內皮細胞，當內皮細胞損傷時，內皮功能失調，其保護性機制受到破壞，從而誘發血管痙攣，促進與動脈粥樣硬化有關的血管平滑肌收縮、血小板聚集及黏附、形成血栓。涉及冠心病、腦血栓、腦出血及動脈大血管疾病（如肢體血管疾病、腹主動脈瘤）等。

高Hcy血症、MTHFR基因 突變也是高血壓、糖尿病及其相關併發症等疾病的獨立危險因素。並且與腎功能的損害等相關。

高Hcy血症是腎移植術後常見的併發症。Hcy代謝相關的MTHFR基因多態性與移植腎功能障礙存在明顯相關性。TT基因型的患者的MTHFR酶的活性明顯降低，進而使得Hcy的代謝受阻，Hcy在體內累積，導致腎動脈內皮功能損害，最終導致急性排斥的發生。因此，有理由認為MTHFR基因多態性與腎移植術後發生急性排斥反應有關，且TT基因型為急性排斥發病的高危因素。所以，腎移植者應當檢測血漿Hcy水平，必要時檢測MTHFR基因型。

腎移植者為什麼要補充葉酸？對於腎移植患者藥物干預能夠有效的降低Hcy的水平嗎？MTHFR基因多態性影響干預的效果嗎？

高血壓、糖尿病是腎移植後常見的並發疾病和合并症。心腦血管疾病也是腎移植受者移植腎帶功能死亡的最主要原因之一，嚴重影響患者的生存。高Hcy血症也與腎移植後的合并症有密切的關係。為降低腎移植後高血壓、糖尿病及心腦血管疾病的發生髮展，降低高Hcy血症可能是一個重要措施。

葉酸是迄今已知降低Hcy水平最有效的藥物之一，霍勇教授團隊於2007發表在《柳葉刀》的薈萃分析結果確認，長期服用葉酸能夠顯著降低腦卒中風險。當時霍勇教授大膽推測，中國高血壓患者預防腦卒中發生的最為經濟有效的方法是適當地將降壓藥物和葉酸進行組合。

此後，霍勇教授、侯凡凡院士及其團隊進行了中國腦卒中一級預防研究(CSPPT)一項大規模隨機雙盲對照臨床試驗，該實驗共治療和隨訪了20702名高血壓患者，平均隨訪4-5年的時間，研究結果表明：「中國患者在降壓治療同時補充葉酸，可顯著降低首次卒中發作的風險。」-- 在無心肌梗死及卒中病史的中國成人高血壓患者中，依娜普利葉酸片為基礎的降壓治療顯著降低了21%的首次腦卒中風險。「即使是單純補充葉酸，也有利於減少腦卒中乃至心腦血管疾病的發生率。」

補充葉酸可以顯著降低高血壓患者首發腦中風的風險（以前沒有中風和心肌梗塞的病史），在葉酸水平低的高血壓患者療效更明確。這項研究結果發表在著名的醫學期刊《美國醫學會雜誌》。

而在臨床上，慢性腎病患者中同型半胱氨酸普遍增高，補充葉酸可以降低同型半胱氨酸水平，但降低同型半胱氨酸水平能不能改變腎病預後還沒有統一的答案。因此，侯凡凡院士等對該試驗研究數據進一步做了亞組分析，即CSPPT-慢性腎臟病研究。

CSPPT-慢性腎臟病（CKD）研究共納入 13 302 例基線 eGFR ＞ 30 ml/（min·1.73m 2 ）患者，其中 1474 例基線合并腎損害。聯合葉酸治療組主要終點（血清肌酐值增高≥50% 或進入透析）發生率、eGFR 平均年下降率均顯著低於依那普利組。基線合并腎損害人群中，聯合葉酸治療組主要終點、腎功能快速下降和複合終點事件發生風險及 eGFR平均年下降率均顯著低於依那普利治療組。提示葉酸治療可延緩高血壓患者腎功能減退，其腎臟保護作用在合并腎損害的患者中更為明顯。該研究為針對中國社區人群特點防治高血壓靶器官損傷提供了重要的循證醫學證據。

此外徐濤教授的研究結果表明：葉酸以及B族維生素的補充可有效降低腎移植術後高Hcy血症患者的Hcy水平，同時改善血管內皮功能。我們的研究結果也證實，補充葉酸可以降低血Hcy的水平，且與MTHFR基因多態性相關，MTHFR酶TT基因型的患者的血Hcy水平降低更為明顯。可能受益更多。

這些研究結果為國人使用價廉的葉酸等藥物預防性臨床干預提供了有力的證據。也為腎移植者使用葉酸等有效降低發生移植腎功能障礙的概率及降低高血壓、糖尿病及其導致的心腦血管等靶器官損害提供了依據。

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