王萌團隊新成果登《Cell》：細菌的特定基因，既延壽又安康

王萌教授（右前二）團隊，其中韓冰（左後二）、林致均(左前一）、Isaiah Neve（左後一）、Jessica Sowa （左前二）參與了《Cell》的最新研究工作。

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這是王萌教授團隊繼4月底在《Nature Cell Biology》期刊發文揭示「微生物影響宿主脂肪代謝」之後的又一學術成果（詳見：小世界大樂趣：探尋微生物影響宿主長胖的「暗號」）。這一次，他們將關注點放在「健康長壽」上，一個人類暢想已久卻一直未曾真正實現的夢想。貝勒醫學院博士後研究員韓冰是文章的第一作者。

為了深入剖析共生菌對宿主壽命的影響因素，研究團隊選定一種微小的模式生物——秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）。「這種線蟲可以在單菌種環境下培養，也就是說，其腸道菌群是完全可控的。這樣的優勢可以『去繁從簡』，避免直接面對成千上萬種人類共生菌群，從而明確細菌種類和宿主健康之間的因果關係。」 韓冰解釋道。

所以，與線蟲共生的細菌只有一種，即大腸桿菌（Escherichia coli）。「我們希望找到與宿主壽命相關的細菌基因，明確其中的機制。」這是團隊的初衷。

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如何研究大腸桿菌所有基因對於宿主壽命的影響？ 王萌團隊和微生物學家合作，利用近4000種單基因被敲除的突變體庫，將它們分別提供給線蟲，觀察、記錄線蟲的生存情況。

如此龐大繁雜的工作之後，讓研究小組欣慰的是，他們驚喜發現：數十個細菌基因在被剔除之後，宿主線蟲的壽命顯著延長！他們確定其中29個細菌突變體，可顯著延長宿主10%-40%的壽命。

這29個促長壽細菌是否有益於宿主健康呢？考慮到腫瘤和神經退行性疾病是最常見、危害性最大的與衰老直接相關的疾病，研究團隊選擇了一個會發展出生殖腺腫瘤的突變線蟲系以及一個轉入人澱粉樣蛋白（amyloid beta，與阿爾茲海默症相關的蛋白沉積）基因的線蟲系，觀察細菌突變體對它們的影響。

結果顯示，在這29個促長壽細菌中，有一半左右能夠同時大幅度緩解腫瘤擴增和蛋白沉積造成的傷害。這意味著，這些細菌突變體不僅能夠延長生命時間，也能顯著提高生命質量。

同時，這些與宿主壽命相關的細菌基因被證實參與多種調控衰老的信號通路，例如胰島素信號通路（insulin signaling pathway）、雷帕黴素靶蛋白信號通路（mTOR signaling pathway）以及熱量限制（caloric restriction）。這表明細菌能通過多種分子渠道對宿主的壽命產生影響。這些新發現的一系列細菌基因為將來開發新的「促長壽益生菌」提供了藍圖。

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全新機制：細菌多糖延緩宿主衰老

研究亮點圖解：29個細菌基因突變延長宿主的壽命，其中5個造成CA多糖高產。

在這些壽命顯著延長的細菌中，有兩個細菌突變體hns和lon吸引了研究團隊的關注，它們延長宿主壽命的機制與上述信號通路都沒有關係。「我們猜測，這兩個突變體的背後很可能存在一個尚未被發現的特殊機理。」韓冰認為。

通過和微生物學家的討論、文獻的查閱，研究人員發現，hns和lon基因分別通過控制基因轉錄和蛋白降解的方式，影響一種多糖的合成，即細菌莢膜異多糖酸（colanic acid，簡稱CA）。

CA是由多種單體組成的雜多糖。研究表明，這一特殊多糖的過量表達正是這兩個突變體背後導致宿主長壽的直接因素。當人為給線蟲餵食提純的CA後，線蟲的壽命顯著延長。

值得注意的是，只有被線蟲的腸道細胞所吞噬的CA大分子才能造成長壽。CA能影響線粒體的電子傳遞鏈活動，引發線粒體內的應激反應，並促進線粒體彼此分離。從這個角度說，CA是細菌影響真核細胞活動的「分子信使」。

令人興奮的是，CA對其它種類的線蟲，甚至果蠅，都同樣保持著促長壽效應。而且，在哺乳動物細胞中，研究人員同樣觀察到了CA對線粒體分裂的促進作用。這表明，CA的分子機理很可能非常保守，這大大增加了CA能夠被用來造福人類的可能性。

「近期兩項研究都揭示了，線粒體在細菌和宿主真核細胞之間的橋樑作用。現在，CA的發現，更是被證實直接作為細菌和線粒體之間交流的分子信號。我們相信這些最新研究會帶動更多類似分子信號的發現，從而為揭示線粒體功能調節新途徑打下很好的基礎。」王萌教授強調。

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這一最新研究建立了「細菌影響宿主健康與壽命」的概念，發現全新延緩衰老的天然產物CA。同時，他們通過對CA機理的研究，提出新觀點——「細菌代謝分子調節線粒體平衡」。

韓冰認為，CA對於人類的長壽作用需要藉助於更大規模、更多的動物實驗證實，但作為腸道菌群的一個天然代謝產物，它的安全性有著先天優勢。

「我們對腸道菌群的研究，可以為我們在未來通過基因工程手段改造共生微生物提供方向，從而找到有利於我們健康的『益生菌療法』。」韓冰總結道。

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