母嬰間菌群傳遞的研究進展

健康 06-16

過去相當長一段時間內，大多數研究機構對於微生物與人體健康關係的認知一直停留在致病菌與傳染性疾病的層面。隨著技術的不斷發展，越來越多臨床研究表明嬰兒早期腸道的土著微生物與免疫和代謝功能相關，例如腸道微生物菌群的紊亂能夠引起肥胖、過敏和感染性腸胃炎等疾病。事實上，嬰兒在出生前並非是無菌的，嬰兒在母體子宮內就已經接觸微生物，並在母親分娩和餵養過程中獲得母親微生物菌群。多項研究表明母親在懷孕期間就與嬰兒發生了菌群的傳遞，並且不同的分娩方式和餵養方式也會影響母嬰菌群的傳遞。

1 母親懷孕期間對嬰兒菌群的影響

一直以來，人們認為胎兒在健康的孕婦子宮內處於無菌狀態，即胎盤是無菌的。新生兒最初腸道菌群的定植被認為起源於母親產道和糞便微生物。然而目前的測序研究發現健康孕婦的羊水、臍帶血、胎盤及胎便中存在多種細菌DNA。比如Satokari等研究發現胎盤及胎便中均存在乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，說明母親在懷孕期間就與嬰兒發生了菌群的傳遞，並且可能通過羊水、臍帶血、胃腸道等渠道將自身菌群傳遞給嬰兒。

1.1 羊水傳遞 2014年，Ardissone等對52名新生兒胎便進行研究，發現胎便中存在乳桿菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬和腸桿菌屬，並將這些微生物與母親羊水、初乳、陰道及口腔微生物進行比較，發現胎便微生物與母親子宮內羊水的微生物菌群類似，而與口腔及陰道微生物菌群相似度較小。由此推測，胎便微生物菌群來源於母親子宮，胎兒在子宮內通過吞咽羊水進行菌群的傳遞。其中，葡萄球菌是潛在致病菌。在西方國家，葡萄球菌感染是導致新生兒患有敗血症的主要因素。而乳酸菌雖然在嬰兒腸道內含量較低，但是可以降低早產兒發生炎症反應的風險。

1.2 臍帶血傳遞 2005年，Jiménez等對20名健康新生兒的臍帶血進行研究，從中分離到腸球菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬和丙酸桿菌屬，而這些微生物均在新生兒的腸道內被發現，表明母親可以通過臍帶血將菌群傳遞給嬰兒。其中，丙酸桿菌能夠產生短鏈脂肪酸、丙酸和乙酸等對宿主有用的化合物；腸球菌具有益生特性，可以促進營養物質的代謝和減少炎症反應。嬰兒腸道內的鏈球菌可以有效減少周圍環境中致病菌的侵入。例如，鏈球菌可以有效抑制嬰兒口腔內耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的定植，從而降低嬰兒患肺炎等感染性疾病的風險。

1.3 胃腸道傳遞 2008年，Jiménez等對懷孕小鼠餵食含標記基因屎腸球菌的牛奶，結果在其子代糞便中檢測到同種帶有標記基因的屎腸球菌。表明母親可以將胃腸道的細菌傳遞給子代。目前，這種母嬰胃腸道細菌傳遞的機制仍未確定，可能是腸道上皮細菌隨著血液進入胎盤，從而傳遞給子代。雖然腸道上皮屏障通常能夠阻止細菌進入循環系統，但是樹突細胞能穿過腸道上皮細胞並將腸道細菌傳遞至淋巴器官。

綜上所述，母親在懷孕期間就與嬰兒發生了菌群的傳遞，而且研究發現母親在懷孕期間的健康狀況會影響嬰兒腸道菌群的組成。母親超重或肥胖會使其嬰兒腸道中梭菌屬、擬桿菌屬和葡萄球菌屬濃度偏高，而雙歧桿菌屬濃度偏低。反過來腸道菌群通過信號傳遞途徑又會影響機體能量代謝，引起脂肪堆積，從而導致嬰兒肥胖。同時其它研究指出患有糖尿病和濕疹的孕婦可能造成嬰兒腸道微生物結構異常。

2 母親分娩過程對嬰兒菌群的影響

剖腹產分娩提高了母親和嬰兒的存活率，在很多發達國家和發展中國家日益盛行。經調查發現在歐洲、美國以及中國的許多城市，剖腹產比率達到30%，而在澳大利亞孕婦剖腹產比率更是高達45%。2007年，梁紅等調查發現自然分娩嬰兒與剖腹產分娩嬰兒疾病的發生率無顯著差異。然而目前已有大量研究表明不同的分娩方式會影響母嬰菌群的傳遞，使嬰兒口腔、皮膚、腸道等身體各部位微生物菌群存在差異，這種菌群差異與嬰兒免疫和代謝疾病相關。

2.1 不同分娩方式對嬰兒菌群的影響 2010年，Dominguez-Bello等通過焦磷酸測序技術研究母親皮膚、口腔、陰道與新生兒皮膚、口腔、糞便的微生物菌群，發現自然分娩嬰兒的微生物菌群與其母親陰道微生物菌群相似。結果表明在自然分娩過程中，由於嬰兒通過母親產道，使得母親將陰道微生物垂直傳遞給嬰兒。其中以乳桿菌屬為主，同時還有高丰度的雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬和纖毛菌屬。而與自然分娩相比，剖腹產分娩嬰兒失去了唯一可以通過產道接觸母親陰道微生物菌群的機會，最先接觸的是母親皮膚。因此，母親將皮膚表面微生物菌群傳遞給嬰兒，包括葡萄球菌屬、丙酸桿菌屬、梭菌屬和棒狀桿菌屬，以及低丰度的擬桿菌屬和雙歧桿菌屬。而且不同的分娩方式對嬰兒菌群多樣性的影響會持續數月，甚至更長時間。Jakobsson等研究發現，與自然分娩嬰兒相比，剖腹產分娩嬰兒腸道內擬桿菌門的定植延遲長達一年，而且腸道菌群的多樣性較低。還有其他研究表明自然分娩和剖腹產分娩嬰兒腸道菌群定植的差異會持續到7周歲。

2.2 分娩方式對嬰兒健康的影響 嬰兒腸道菌群的多樣性與健康狀況密切相關，菌群多樣性的改變可能引起感染性疾病。據報道，剖腹產嬰兒更易感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。造成這種結果的原因是剖腹產嬰兒腸道內乳桿菌和雙歧桿菌的定植較少，而乳桿菌能夠誘導白細胞介素-10（IL-10）的產生並引發非特異性免疫；雙歧桿菌則可以通過佔據嬰兒腸道的定植位點來減少金黃色葡萄球菌等致病菌的定植，同時雙歧桿菌還可以增強機體免疫力和治療炎症性疾病。同時剖腹產分娩嬰兒更易感染過敏性疾病，因為其腸道易定植的艱難梭狀芽胞桿菌能夠引起過敏性疾病，如濕疹、哮喘和皮炎等。目前，研究證實在嬰兒出生後6個月內，人為添加含有乳桿菌和雙歧桿菌的混合益生菌後，剖腹產嬰兒患有與免疫球蛋白E（IgE）相關的過敏性疾病的幾率顯著降低。這些結果均在一定程度上表明相對於自然分娩嬰兒，剖腹產分娩嬰兒更易感染致病菌且患過敏性疾病。

3 母乳餵養對嬰兒菌群的影響

21世紀初，人們對母乳的研究傾向於營養方面，例如脂肪、維生素、蛋白質和礦物質等。並且普遍認為母乳是無菌的，其實早在30多年前，就有研究發現母乳中存在微生物，只是由於當時研究技術相對落後，最終這些微生物被認為是受到母親皮膚或嬰兒口腔污染所致。毫無疑問，這些污染是難以避免的，對於母乳中是否存在微生物以及微生物菌群的來源一直廣受爭議。直到有研究者從母乳中分離出嚴格厭氧菌雙歧桿菌，說明母乳中確實存在細菌。之後，隨著傳統微生物培養方法的改進和分子生物學技術的發展，有研究人員在同一個體的母親乳房皮膚和母乳中分離到了不同基因型的乳桿菌。Martín等從母乳及嬰兒糞便中均分離得到同種雙歧桿菌，然而卻未從乳房皮膚中分離到。這些研究不僅表明母乳中存在細菌，而且證實母親通過母乳將細菌垂直傳遞給嬰兒，並不是受到乳房皮膚污染。那麼，母乳中的細菌從何而來呢？目前，存在一種普遍認可的腸道—乳腺途徑假說，假說認為母親的腸道菌群通過與樹突細胞和巨噬細胞相關的內生途徑轉移至乳腺，並隨著乳汁分泌出來。2013年，Jost等利用焦磷酸測序研究發現母乳中存在多種腸道細菌，如擬桿菌屬和雙歧桿菌屬，而這些細菌同時存在於母親糞便、母乳和嬰兒糞便中。這些研究結果均在一定程度上證明了這種假說的可靠性。

3.1 不同餵養方式對嬰兒菌群的影響 世界衛生組織（WHO）建議為了確保嬰兒能夠完全吸收母乳中的營養物質，純母乳餵養應該持續到嬰兒出生後6個月[38]。大量研究比較了母乳餵養和配方奶粉餵養對嬰兒的影響，結果發現不同的餵養方式對嬰兒菌群結構的建立有重要影響。母乳餵養嬰兒菌群以雙歧桿菌屬、乳酸菌屬為主，還有少量的擬桿菌屬和梭菌屬。而配方奶粉餵養嬰兒菌群多樣性較高，含有高丰度的大腸埃希菌、擬桿菌屬、梭菌屬以及檸檬酸桿菌屬、嗜膽菌屬等。母乳中含有豐富且不易被機體消化的母乳寡糖，而配方奶粉中不存在這種寡糖，此差異可能導致了母乳餵養嬰兒和配方奶粉餵養嬰兒菌群組成的不同。因為母乳寡糖具有益生特性，可以促進嬰兒腸道中雙歧桿菌的定植，而反過來雙歧桿菌能夠有效代謝母乳寡糖，併產生乳酸和短鏈脂肪酸從而為腸道提供一個酸性的環境，抑制了致病菌的侵入。而且不同機體的泌乳期，這些寡糖的數量和組成不同，這種不同主要由母體的基因型決定。此外，母乳中還有其他的生物活性分子，包括激素、生長因子、免疫球蛋白、乳鐵蛋白等，這些物質能夠降低致病菌的活性，並抑制其與腸道黏膜表面的結合，有利於共生菌的繁殖。其中，乳鐵蛋白還具有抗病毒活性，可以抵抗HSV病毒的感染。

3.2 母乳細菌對嬰兒健康的影響 對於母乳餵養嬰兒來說，母乳細菌在嬰兒腸道菌群的發展中扮演重要角色。首先，母乳中的細菌能夠以不同方式降低嬰兒感染和發病的幾率，包括菌群間的競爭性抑制、通過增加黏蛋白的產量和降低腸道通透性來改善腸道屏障功能等。研究發現經過6個月的飲食干預，母乳中的發酵乳桿菌使嬰兒上呼吸道的感染率降低了27%，胃腸道感染率降低了46%。此外，母乳中的凝固酶陰性葡萄球菌和綠色鏈球菌可以有效減少醫院環境中致病菌的感染。其次，母乳中某些細菌具有免疫調節特性。有研究證實，發酵乳桿菌和唾液乳桿菌均可以誘導IL-8、IL-10和TNF-α等細胞因子的分泌，同時還是CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞的有力催化劑，從而調節人體固有免疫和獲得性免疫。最後，母乳細菌對嬰兒的新陳代謝有顯著作用。黃衛強應用熒光定量PCR技術和宏基因組測序技術對不同地區產婦的母乳進行研究，發現初乳和成熟乳這兩種不同類型母乳中的微生物多樣性存在顯著差異，初乳樣品中葡萄球菌屬、丙酸桿菌屬等的含量顯著高於成熟乳，然而土壤農桿菌屬、微桿菌屬等顯著低於成熟乳。其中，葡萄球菌屬和微桿菌屬與碳水化合物代謝通路密切相關，丙酸桿菌屬與短鏈脂肪酸等有機酸代謝相關。這些微生物對嬰兒代謝系統的構建有重要影響。此外，母乳中的雙歧桿菌和乳酸菌能夠降解糖類和蛋白質，有助於嬰兒的消化吸收，而且乳酸菌在嬰兒腸道內代謝十分活躍，可以產生丁酸鹽這類功能性代謝產物，這些產物是腸道上皮細胞的直接能量來源並參與腸道功能的調節。

4 展望

腸道菌群結構的完善對嬰兒的成長發育至關重要，因為菌群的差異可能導致機體免疫或代謝功能的失調，從而引起肥胖和過敏性疾病等。母親在懷孕期間患病、剖腹產分娩和配方奶粉餵養均不利於母嬰菌群的正常傳遞，並且可能導致嬰兒患有疾病。但是目前益生菌的添加可以有效緩解這一問題。研究表明，在母親懷孕期間進行飲食干預，發現食用含有益生菌鼠李糖乳桿菌和乳雙歧桿菌的食物後，可以降低高危嬰兒特應性敏感和母親患有妊娠期糖尿病的風險，而且能減緩嬰兒體重過快增長，尤其在兒童4歲時效果最為明顯。而在嬰兒配方奶粉中添加分離自母乳且具有益生特性的鼠李糖乳桿菌，能夠明顯降低配方奶粉餵養嬰兒感染輪狀病毒的幾率，並且減少腹瀉持續的時間；而雙歧桿菌的添加能夠有效降低配方奶粉餵養嬰兒6個月內嬰幼兒特應性皮炎的發病率，同時可以促進嬰兒腸道雙歧桿菌的定植，使配方奶粉餵養嬰兒腸道菌群的結構更接近母乳餵養嬰兒。本實驗室在一項益生菌Lactobacillus casei Zhang對人體腸道菌群影響的研究中發現，24名服用Lactobacillus casei Zhang片劑的志願者的腸道菌群結構發生了變化，乳桿菌屬和雙歧桿菌屬數量顯著增加，而擬桿菌屬、梭菌屬和普氏菌屬的數量減少。同時Lactobacillus casei Zhang片劑的服用還可提高短鏈脂肪酸代謝水平，抑制次級膽汁酸形成，為受試者腸道微生物帶來積極、持續的影響。以此為基礎，在母親懷孕期間和嬰兒餵養過程中添加Lactobacillus casei Zhang可能改善母嬰腸道菌群結構，並有效降低免疫和代謝疾病發生的幾率。因此對於深入研究益生菌干預完善嬰兒腸道菌群結構是很有必要的。

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《中國微生態學雜誌》，轉載請標明出處！

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