Nat Cell Biol:胃癌產生新機制---表達Lgr5的主細胞轉化為幹細胞，不過爭論依舊存在

圖片來自Wikipedia/OpenStax College。

2017年6月17日/生物谷BIOON/---在健康人體內，在胃體腺（corpus gland）底部發現的主細胞（chief cell）產生消化酶。然而，根據一項新的研究，如果腸道經歷損傷或基因突變，那麼這些主細胞能夠轉化為導致胃癌產生的幹細胞。相關研究結果於2017年6月5日在線發表在Nature Cell Biology期刊上，論文標題為「Lgr5-expressing chief cells drive epithelial regeneration and cancer in the oxyntic stomach」。

論文通信作者、新加坡科技研究局醫學生物學研究所癌症與幹細胞研究專家Nick Barker說，「這是首次明確證實一部分主細胞容易發生癌變，而且能夠作為胃癌的起源。」

不過，胃癌形成細胞的身份一直是充滿爭議的，而且並不是所有的人都信服Barker的研究已解決了這一爭論。

腸胃病學上長期存在的一種理論是胃部中的幹細胞是在胃峽（isthmus）中產生的。胃峽是位於胃體腺中間附近的一個區域。這些幹細胞遷移到胃體腺的頂部和底端，補充丟失的細胞，從而維持胃部動態平衡。很多科學家認為，這些幹細胞發生的突變能夠導致癌前病變，如組織化生（metaplasia，即組織中的異常變化）。

然而，近年來，一種新的假設出現了。基於對表達解痙多肽的化生組織（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia, SPEM）的觀察結果，美國范德堡大學的James Goldenring和同事們已提出胃部中的這種特定的組織化生起源自已轉化為或轉分化為一種不同細胞類型的主細胞。Barker說，「觀察到這種情形發生是非常困難的，而且人們對它是否真地在人體中發生提出質疑。它是充滿爭議的。」

比如，在2015年，美國哥倫比亞大學胃腸病學家Timothy Wang領導的一個研究團隊報道了當他們利用一種白喉毒素殺死小鼠胃部中的主細胞時，剩餘的細胞發生的突變仍然導致組織化生和癌症。Barker說，「他的結論是主細胞不能夠是這種癌症的細胞起源。」

為了進一步解決這個問題，Barker和同事們構建出一種模式小鼠。在它們當中，他們發現通常在多種組織的成體幹細胞中表達的Lgr5基因僅對一部分主細胞（大約40%）進行選擇性標記。Barker說，這就對Wang的研究作出的結論產生質疑，這是因為那項研究僅清除表達Lgr5的主細胞，這意味著其他的主細胞保持完整，從而不可能得出主細胞不會產生組織化生的結論。

通過進一步開展實驗，Barker團隊發現這些表達Lgr5的主細胞當遭受損傷時能夠導致胃上皮細胞再生。此外，當他們引入與胃癌相關的突變時，這些由主細胞轉化而來的幹細胞導致胃部中的組織化生。論文第一作者、新加坡科技研究局醫學生物學研究所研究員Marc Leushacke說，「在正常條件下，這些細胞是作為已分化的主細胞發生作用，然而，如果你讓胃部組織遭受損傷，那麼它們就被激活，而且它們作為幹細胞發揮功能。」

Goldenring（未參與這項新的研究）告訴《科學家》雜誌，「我對這些發現並不感到吃驚，這是因為它們基本上支持我們在過去15年發現的一切。這讓我們意識到主細胞就是SPEM的起源。」 然而，Wang並沒有被說服。他說，還需更多的證據來證實這種主細胞假說是正確的。比如，重要的是，應當研究整個胃體腺而不僅是胃體腺的底端（位於主細胞區）來證實這些幹細胞並不來自胃體腺中的較高的地方（比如幹細胞通常所在的胃峽區）。他補充道，觀察這個過程發生的更加詳細的時間進程和發現闡明再生主要是起源自何處的標誌物是有用處的。阻斷胃峽幹細胞或主細胞的清除研究也是有用處的。

其他人針對這些作者聲稱他們的研究證實胃癌起源自主細胞的結論持保留態度。英國巴茨癌症研究所幹細胞生物學家Stuart McDonald（未參與這項研究）說，「他們聲稱這是胃癌的細胞起源，但是這篇論文根本未涉及胃癌。因此，針對他們使用的模式小鼠，它們產生胃部中的組織化生，但是據我所知，它們並未患上胃癌。」

Goldenring說，胃部中的組織化生與胃癌之間存在的確切關聯性仍然未在動物和人體研究中得到證實。他補充道，其中一個原因是人們迄今為止還未培育出真正的胃癌模式小鼠。

解決這個爭論可能對預防和治療胃癌產生重要的影響。比如，Barker說，如果科學家們能夠確信主細胞是胃癌的細胞起源，那麼他們會嘗試著闡明導致胃癌產生的機制，並且潛在地阻止這些機制在更可能患上胃癌的人體中發生。此外，Wang說，「我們認為這些幹細胞在早期會因致癌性損傷而發生增殖，而且這是胃癌風險的一種早期的生物標誌物。」

研究人員同意這種爭論遠沒有結束，而且還需開展更多的研究來充分地理解胃癌如何發生。McDonald說，「我認為這篇論文起到的一種作用是它有助引發人們對胃部的幹細胞生物學產生興趣，這是因為我們明顯地才剛開始理解這其中發生了什麼。」（生物谷 Bioon.com）

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