Nature：開發出模擬自然發育的生物工程人肝臟組織

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國辛辛那提兒童醫學中心腸胃病、肝臟與營養科研究員Takanori Takebe博士、德國馬克斯-普朗克進化人類學研究所研究員Barbara Treutlein博士和日本橫濱市立大學醫學研究生院再生醫學系研究員Keisuke Sekine博士。

圖片來自Cincinnati Children"s/Max Planck

當前治療晚期肝病的唯一方法是肝臟移植，然而從死亡供者體內獲得的肝臟數量是有限的。基於這一點，再生醫學的一個主要目標是獲得自我組裝的人組織，即細胞在準確的時間和空間經歷一系列協調的分子事件，從而形成功能性的三維肝芽（liver bud）。

闡明胚胎內胚層發育中的分子-細胞交談的詳細細節和環境對這種技術的治療潛力是至關重要的。肝臟是在胚胎內胚層中形成的。

Takebe說，「利用生物工程手段製造出可移植的肝臟和肝臟組織的能力對需要接受新的創新性療法拯救生命的肝病患者而言是有極大益處的。我們的數據讓我們對發育中的肝細胞之間的胞間通信獲得新的詳細理解，並且證實我們能夠產生顯著接近於再現人自然發育中的胎兒細胞產生的肝芽。」

基因藍圖

在當前的這項研究中，這些研究人員利用單細胞RNA測序（RNA-Seq）監控當將細胞在三維環境中結合在一起時，單個細胞如何發生變化。在這種三維環境中，血管細胞、結締組織細胞和肝細胞發生複雜的通信。

單細胞RNA-Seq技術的主要優勢在於它提供每一個細胞類型的基因活性藍圖。這些研究人員著重繪製在將這些細胞放置在一起形成肝臟組織之前和之後，每個不同細胞中的有活性的轉錄因子、信號分子和受體的完整藍圖。

這些研究人員報道他們觀察到分子-細胞交談發生顯著的變化，以及當這些細胞在三維環境中一起生長時它們如何作出表現。

單細胞RNA-Seq分析也有助對利用幹細胞產生的三維工程肝臟組織與自然發生的人胎兒肝細胞和成人肝細胞進行比較。這些研究人員觀察到實驗室培養的肝芽具有的分子特徵譜和基因特徵譜非常類似於在自然發育中的人肝細胞內發現的這些特徵譜。

特別地，他們著重揭示出細胞產生的促進血管形成的一種信號蛋白（即血管內皮生長因子，VEGF）和與VEGF進行通信而有助促進血液供應到發育中的肝臟的一種蛋白受體（即KDR受體）之間的分子交談。當前的這項研究證實VEGF和KDR之間的通信在指導肝臟組織發育和成熟中發揮著至關重要的作用。

這些研究人員指出他們在小鼠肝細胞、自然的人肝細胞和他們的生物工程肝臟發育期間觀察了這種交談。

Treutlein說，「我們的數據非常高清晰地揭示出不同類型的細胞之間的這種對話以一種可能模擬在人發育期間發生的情形的方式讓這些細胞發生變化。儘管針對如何在培養皿中最好地產生功能性的人肝臟組織仍然還有很多東西要去了解，但是這項研究是在這個方向上取得的一項重大進展。」

自然組織vs生物工程組織

這些研究人員注意到在這些產生的肝芽中的基因表達譜（如基因在哪裡和何時表達）並不完全地匹配自然的人肝細胞。自然的組織和生物工程組織之間的剩餘差異可能來自培養皿中的細胞獨特微環境和人或動物體內的細胞微環境導致的不同發育線索。

這些研究人員寫道，在當期的這項研究中發現的這些新的細胞和分子數據將「在未來被用來進一步改進肝芽類器官形成」和「準確地再現人胎兒發育中的所有細胞類型的分化」

原始出處：J. Gray Camp, Keisuke Sekine, Tobias Gerber et al. Multilineage communication regulates human liver bud development from pluripotency.Nature, Published online 14 June 2017, doi:10.1038/nature22796

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