Cell：對人肝細胞癌進行完整基因組分析

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.05.046

在全世界，肝癌是第二大癌症致死率，但是僅有有限的治療選擇來控制這種疾病。為了更多地了解這種癌症的遺傳原因和鑒定肝細胞癌（HCC）的潛在新的治療靶標，美國貝勒醫學院人類基因組測序中心教授David Wheeler和美國梅約診所醫學教授Lewis Roberts領導的一個研究團隊分析了來自全世界的363種肝癌病例中的基因組突變、DNA甲基化的表觀遺傳變化、RNA表達和蛋白表達。相關研究結果發表在2017年6月15日的Cell期刊上，論文標題為「Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma」。

作為大規模的癌症基因組圖譜（TCGA）計劃的一部分，這項研究代表著首個針對HCC的大規模的多平台分析，並且是針對這種腫瘤的多個方面進行開展的。Wheeler說，「在過去，存在肝癌的大規模隊列研究，但是它們主要僅限於這種腫瘤的一個方面，即基因組突變。通過研究這種腫瘤的眾多分子特徵，我們在分子水平上更加深入地認識了肝癌細胞的運作。」

這個研究團隊揭示了許多有趣的關聯性，包括發現Shh通路（sonic hedgehog pathway）的一種重大的作用。當同時發生p53突變、DNA甲基化和病毒整合時，這種通路遭受異常激活。這種Shh通路在這項研究分析的將近一半的肝癌樣品中受到激活，不過在此之前，人們並沒有充分理解它在肝癌中的作用。

在肝臟的很多關鍵性功能中，肝細胞耗費大量能量用於產生白蛋白和尿素。認識到這些肝癌細胞如何關閉這些功能來促進腫瘤生長和細胞分裂是吸引人的。

論文共同作者、貝勒醫學院分子與細胞生物學助理教授Karl-Dimiter Bissig說，「有趣的是，我們發現一種被稱作氨甲醯磷酸合酶（carbamyl phosphate synthase）的尿素循環酶通過高度甲基化下調錶達，而細胞質的氨甲醯磷酸合酶II上調錶達。這可能通過肝癌的合成代謝需求加以解釋，即對谷氨醯胺通路進行重編程，有助於嘧啶產生，從而潛在地促進DNA複製，這對肝癌細胞是有利的。」

論文共同作者、貝勒醫學院分子與細胞生物學教授David Moore博士說，「白蛋白和載脂蛋白B是肝癌中發生突變的基因列表的意想不到的成員。儘管這兩者並沒有與癌症存在任何明顯的關聯性，但是它們在肝臟分泌到血液里的產物列表中名列前茅。對肝癌細胞而言，這種分泌產物顯著缺乏生長所需的原材料：氨基酸和脂質。我們提出這兩種基因發生的突變通過阻止這種代價高昂的損失讓這些癌細胞具有生長優勢。」

與臨床數據結合在一起的多種數據平台允許這些研究人員將這些分子發現與這種腫瘤的臨床性質相關聯在一起，導致他們對它的分子和基因發揮的作用產生新的認識，從而有助設計出新的療法和鑒定出有潛力影響HCC臨床管理和存活的預後意義。

來源：生物谷

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