吳富根＆陳戰Sci.China Mater.最新綜述：基於水凝膠的光療，對抗癌症和細菌感染

引言

光療是利用光的輻照來治療疾病的方法，主要包括光動力療法和光熱療法等。近些年來，光療及其聯合療法被逐漸應用於抗癌和抗菌領域中。另一方面，水凝膠因為能夠在其內部的三維網路中保有大量的水，並在組成水凝膠的高分子和水介質中負載各種不同的功能性分子，所以在生物醫學領域中有著廣泛的應用，如用於藥物或細胞的載體、組織工程和生物感測器等。特別地，將水凝膠作為藥物輸運系統在光療中擁有獨特的優勢。

最近，東南大學的吳富根教授和美國密歇根大學的陳戰教授（共同通訊）等人綜述了水凝膠在光療中的研究進展，並以「Hydrogel-based phototherapy for fighting cancer and bacterial infection」為題發表在Science China Materials期刊上。該文重點介紹了三種基於水凝膠的光療方式：光動力治療（PDT）、光熱治療（PDT）和含有光療的聯合療法（PCCT），並總結了水凝膠作為藥物載體在這三種光療方式中的優勢，最後討論了水凝膠在光療應用中的挑戰，並展望了未來的發展趨勢。全文的結構框架見圖1。

圖1 綜述總覽圖

1. 簡介

光療作為一種新興的疾病治療方法，在癌症治療和對抗細菌感染等方面有著廣闊應用前景。光療通常是利用某些藥物在特定光照射下發生變化，如光敏劑可在光照射下發生光化學反應併產生活性氧，導致癌細胞和細菌的死亡；還有一些試劑在光照下可以產生熱量，通過高熱（hyperthermia）效應實現殺死細胞的目的。

另一方面，水凝膠是由高分子聚合、內部含有大量水的三維網路。因為其特殊的性質，水凝膠作為藥物載體有著獨特的優勢。對於宏觀凝膠（macrogel）來說，由於其較低的流動性，可以長時間停留在特定部位，並且實現藥物緩釋的效果；而納米凝膠（nanogel）能夠整合納米顆粒和水凝膠兩者獨特的性質。將水凝膠作為光療藥物的載體，可以實現更好的治療效果。

2. 基於水凝膠的光動力療法

光動力治療通常利用通過光敏劑在光照下會發生一系列光化學反應，產生單線態氧和其他活性氧，氧化組織和細胞中的各種生物大分子，最終使細胞死亡，達到治療目的。由於單線態氧和其他氧自由基通常不具有選擇性且壽命較短，所以將光敏劑精確輸送到病灶區十分重要，而水凝膠恰好可以實現這一點。

2.1 基於納米凝膠的光動力抗癌療法

納米凝膠同時擁有水凝膠和納米顆粒的性質，在光動力治療中通常具有以下幾個優勢：（1）可有效地達到腫瘤區：納米凝膠的粒徑較為合適，可以利用實體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應，將藥物分子遞送到腫瘤區；（2）可降低光敏劑的全身毒性：將光敏劑分子包裹在納米凝膠內部可以有效防止光敏劑的外泄，減少光敏劑在正常組織的富集；（3）可修飾性：在納米凝膠的外部可以修飾靶向分子、成像試劑等，能夠實現更好的治療效果，同時可以追蹤藥物分子的分布和代謝情況。比如，研究人員在聚丙烯醯胺納米凝膠形成過程中摻入光敏劑和熒光探針，並且在納米凝膠表面修飾上靶向基團，實現診療一體化（圖2）。

圖2 聚丙烯醯胺納米凝膠作為光敏劑載體的製備示意圖（圖片來源：Wang et al., ACS Nano 2012, 6, 6843）

2.2 基於宏觀凝膠的光動力療法

與納米凝膠一樣，宏觀凝膠可以在內部包裹具有光響應能力的分子，甚至是納米顆粒。但是，宏觀凝膠一般沒有靶向能力，需要預先判斷出腫瘤的位置。然後利用宏觀凝膠的低流動性或者光聚合反應形成水凝膠，將光敏劑長時間滯留在腫瘤區域，來減少光敏劑對正常組織的毒性。Fraix等人在宏觀凝膠形成中同時摻入了光敏劑ZnPc和一氧化氮的光供體，光照下可產生單線態氧和一氧化氮兩種有毒的物質，有望用於抗癌和抗菌（圖3）。

圖3 （a）一種包裹光敏劑的宏觀凝膠的合成方法;

（b）該宏觀凝膠成膠前後的照片；

（c）分別用470 nm和650 nm的光照射下該凝膠的照片圖（圖片來源：Fraix et al., J. Mater. Chem. B 2014, 2, 3443）

2.3 基於宏觀凝膠的光動力抗菌療法

隨著細菌耐藥性的產生，傳統的抗生素對細菌殺傷效果明顯下降。而光動力療法不易引起細菌的耐藥性，被認為是一種可以有效對抗細菌感染的方法。同樣，由於光動力治療沒有選擇性，利用宏觀凝膠的低流動性，既能夠使光敏劑長時間滯留在病灶區，又可以通過調節宏觀凝膠的性質，控制光敏劑分子的釋放速率。

3. 基於水凝膠的光熱療法

在光熱治療中，通常使用光熱試劑來提高病灶區的升溫效果。根據病灶區升溫程度的不同，可分為：不可逆的損傷療法（高於48℃）、高熱療法（41–47℃）和低熱療法（低於41℃）。不可逆的損傷療法能有效引起細胞壞死，但通常缺乏選擇性；高熱處理後，細胞內的生化反應速度大大提高，導致細胞內分子氧化程度加劇，但這一般不足以殺死細胞，需要與其他療法聯用；低熱療法對細胞影響小，主要用於物理療法中。水凝膠在不可逆的損傷療法中，可減少光熱對正常組織的損傷，同時可實現一次注射多次治療的效果（圖4）；在高熱療法中，可作為藥物載體，同時攜帶多種藥物，實現聯合治療。

圖4 可注射水凝膠用於多次光熱治療的示意圖（圖片來源：Hsiao et al., Biomaterials 2015, 56, 26）

4. 基於水凝膠的聯合療法

與單獨療法相比，聯合療法能夠產生協同治療的效果，減少單一藥物的使用劑量，同時能有效抑制耐藥性的產生。而水凝膠因為能較為容易地包裹多種藥物，常用作聯合療法的藥物載體。

4.1 光動力與光熱聯合療法

光在光動力治療和光熱治療中都需要使用，如果選擇一個合適波長的光激發，可以令光敏劑和光熱試劑同時發揮作用。除此之外，基於水凝膠的光熱和光動力聯合療法還有以下優勢：首先，聯合療法比單一療法的治療效果好；其次，利用光熱效應可以調控水凝膠中光敏劑的釋放，還能增加腫瘤區域的通透性和氧含量，增強光動力治療的效果。Xing等人在宏觀凝膠中同時引入光敏劑和光熱試劑，不僅增加了藥物的滯瘤時間，而且光動力和光熱聯合治療的效果要明顯好於單一治療的效果（圖5）。

圖5（a-b）瘤內注射後，載有光敏劑和光熱試劑的水凝膠的藥物釋放比較；

（c-d）體內抑瘤效果圖。（圖片來源：Xing et al., Adv. Mater. 2016, 28, 3669）

4.2 光動力和化療聯合療法

光動力療法和化療都對正常組織有很強的毒副作用，用水凝膠作為藥物載體，可以減少藥物的釋放，同時實現局部光動力和局部化療的效果。

4.3 光熱與化療聯合療法

如前文所述，高熱療法常用於聯合療法中，尤其是與化療聯用。高熱處理後的細胞一般對化療藥物的敏感程度提升，因此可以較少化療藥物的劑量。同時，一些熱響應的水凝膠可調節化療藥物的釋放速率，實現可控藥物釋放。例如，研究人員將具有光熱效應的聚多巴胺納米顆粒、抗癌藥物阿黴素和bortezomib（BTZ）同時包裹於水凝膠中，利用腫瘤區域的弱酸性和光熱雙重響應，控制藥物釋放（圖6）。

圖6 利用多巴胺納米顆粒光熱的性質，控制釋放水凝膠中阿黴素的示意圖。（圖片來源： GhavamiNejad et al., Sci. Rep. 2016, 6, 33594）

4.4 其他聯合療法

由於疾病的複雜性，有些疾病僅用單一療法很難有效治療，所以通常需要多種療法同時使用。除上述聯合療法外，水凝膠作為藥物載體已被證明可於光動力/光熱療法/化療、光熱/基因/化療等聯合療法中。

5. 總結與展望

由於光療有一定的副作用，所以迫切需求局部治療的方法。基於水凝膠的藥物遞送系統是實現這一目的的有效途徑。宏觀凝膠因為其固有的低流動性，可以長時間停留在特定部位；納米凝膠繼承了納米顆粒載葯的優勢，如高比表面積、EPR效應、磁性和熒光性質等，賦予載葯體系更多的性質。同時，宏觀凝膠和納米凝膠都可以較為容易地包裹藥物，實現單一或多種方式的治療。儘管如此，水凝膠作為光療的載體，還有許多問題需要解決。首先，水凝膠對光敏劑產生單線態氧的效率和光熱試劑產熱效率的影響需要研究。為了臨床需求，需要從更多角度評價水凝膠的生物安全性。最後，光療在抗菌方面有著獨特的優勢，但利用水凝膠用作光療抗菌的研究較少，未來需要會在此方面有更多的研究。

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