氨基糖苷類抗生素注射液402例臨床不良反應報告分析

付露陽 馬愛霞 劉強 於培明

中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京 211000

【摘要】目的 通過收集整理藥品不良反應（ADR）的文獻報道，建立藥物注射液的不良反應Access資料庫；統計氨基糖苷類注射液的不良反應詳細數據，並分析發生不良反應的原因及其規律，為臨床用藥安全提供依據。方法 採用文獻分析法，檢索中國期刊全文資料庫、中文期刊全文資料庫等所有藥物不良反應文獻案例，其中氨基糖苷類抗生素注射液有402例不良反應案例。結果 原患疾病多因上呼吸道感染或胃腸道疾病注射該類抗生素，其中上呼吸道感染注射佔34.82%，胃腸道疾病佔26.87%；累及器官多集中在全身性損傷和呼吸系統。結論 通過提高藥品質量，加強藥品管理和醫護人員用藥規範，加大對患者不良反應知識的普及，做到儘早發現、快速治療，給葯時做好藥品選擇，劑量適宜，從而提高氨基糖苷類注射液的用藥安全，也為氨基糖苷類抗生素注射液的發展和研究提供必要的參考。

【關鍵詞】氨基糖苷類抗生素注射液；不良反應；合理用藥

氨基糖苷類抗生素在治療革蘭陰性菌感染方面有顯著療效。近年來，各界一直在探究氨基糖苷類抗生素的藥物動力學和藥品不良反應（ADR）之間的聯繫，以在獲取臨床治療效果的同時可以有效降低ADR發生[1]。因此，本研究總結資料庫中氨基糖苷類抗生素注射液共402例不良反應報告案例，並對其進行分析。

本研究主要依託資料庫病例分析，通過在生產過程中提高藥品質量，加強監管部門對藥品的監管力度，醫護人員注意臨床用藥的安全性，發生過敏反應時應及時停葯或予以搶救，以降低ADR發生的概率。同時，為氨基糖苷類注射液ADR提出相對措施，促進該類藥物的安全合理使用，也為今後的相關研究提供一定參考。

1數據來源與方法

本研究藉助中國期刊全文資料庫（CNKI）、中文期刊全文資料庫（VIP）和萬方數據知識服務平台分別以「特異質反應」「後遺反應」「不良反應」以及「注射液」為主題詞進行檢索，檢索下載中藥和西藥注射劑不良反應案例共16950例，篩選具體案例，剔除其中文獻綜述或概論類文章，運用Access建立藥物不良反應資料庫。以Access資料庫為基礎，採用文獻分析及統計學的研究方法對其中的402例氨基糖苷類抗生素注射液不良反應患者的年齡、性別、原發病史、過敏史、累及器官，以及藥物用法用量、聯合使用、ADR臨床表現、期刊作者、發表時間，ADR類型、發生時間、預後等進行全面分析。

2結果

2.1 ADR個案發表情況

從1964—2015年氨基糖苷類注射液ADR個案發表情況來看，其中最多的3個年份分別是1995年27例，2001年24例，2004年20例，見圖1。

2.2 患者性別、年齡分布

402例ADR案例中，性別和年齡均不詳3例，性別不詳6例，年齡不詳3例，男212例，女181例。按10歲為一年齡段進行分析列表（表1），其中9例性別或年齡不詳未列入表中統計。

由表1可知，氨基糖苷類抗生素注射液ADR的發生對50歲以下人群影響較大，佔比77.61%，男性略高於女性。

2.3 原發病分布

在402例ADR案例中，原患疾病確診的有401例，最多的是上呼吸道感染（包括確診的上呼吸道感染、腮腺炎、非流行性感冒、發燒等）有140例，其次以胃腸疾病、肺部疾病和泌尿系統疾病居多，見表2。

2.4 患者過敏史情況

402例ADR病例中，過敏史不詳297例，佔73.88%；過敏藥物主要有鏈黴素、青黴素等，這說明患者對用藥的安全性不夠重視，也無疑給西藥注射劑ADR的發生埋下了隱患。無過敏史76例，29例有過敏史的患者ADR均比較嚴重，因此在用藥前詢問患者有無過敏史非常重要。

2.5 具體藥物所引起的ADR情況

402例氨基糖苷類抗生素注射所引起的ADR液案例中，使用最多的藥物是慶大黴素注射液，佔54.23%，見表3。

西藥很多是化學製劑，長期服用會形成抗藥性，對身體有一定的危害性。而抗生素雖可以治療各種病原菌，療效可靠，使用安全，但是由於個體差異以及長期大劑量使用等問題，也會引起各種ADR，甚至產生較強的耐藥性。

2.6 給葯途徑

除39例不詳，其餘363例ADR的給葯途徑均以靜脈注射為主，佔總病例數的52.62%，其次為肌內注射。見表4。

由表4可知，靜脈注射是引起ADR的主要途徑，雖然靜脈注射可以避免肝臟首過效應，且吸收迅速、療效可靠，但容易引起ADR，其發生的原因主要與機體內的滲透壓、內毒素、pH值、微粒等有關，此外還與溶媒選擇、藥物配製方法及輸液速度有關。

2.7 聯合用藥情況

402例ADR案例中，聯合用藥的有109例，其中痊癒的有54例（19.54%），好轉的有23例（21.10%），未好轉的有14例（12.84%），死亡的有18例（16.51%），見圖2。

其餘293例單獨用藥的痊癒率佔62.12%（182例），死亡率僅5.80%（17例）。由此可見，聯合用藥後發生的ADR往往更為嚴重，藥物與藥物之間配伍後其成分更加複雜，因此必須在科學嚴謹的情況下使用，不可隨便合并用藥。

2.8 ADR類型

該類藥物的ADR以A型反應為主，主要由藥物本身或由其代謝產物所引起，停止用藥或減量後癥狀很快減輕或消失，ADR發生率高，但死亡率低，見圖3。

2.9 ADR累及器官及臨床表現

402例ADR案例中，累及的器官中以呼吸系統、全身性傷害較為普遍，具體ADR累及器官及臨床表現見表5，一些ADR案例累及多個器官。

2.10 患者ADR發生的時間及預後

本組數據中患者發生ADR時間不詳的有86例，確定發生ADR時間的316例。ADR發生時間一般在半小時以內，可採取有效的措施進行治療；而大於1d的佔25.95%，是值得關注的。見表6。

患者發生ADR經過積極治療後，預後情況不詳4例，其餘398例痊癒236例（59.30%），好轉79例（19.85%），未見好轉及有後遺症48例（12.06%），死亡35例（8.79%）。

3建議

3.1 預防ADR的重要性

藥品是人們預防疾病、調節生理功能、提升健康水平的重要武器，它與人們的生活水平、生命質量及社會發展均緊密相連。由於科學技術水平、人們認知等相關因素的局限性，人們在使用的同時也不可避免地承受著相應的ADR。如氨基糖苷類藥物有較高的毒性，但是仍用於對難治病原菌引起感染的治療中[2]。因此，需預防藥物ADR發生，爭取及早發現藥物ADR及藥物之間的相互作用，識別ADR風險因素及可能的發生機制，最終實現臨床合理用藥、保障用藥安全[3]。

3.2 預防措施

3.2.1 注意配伍禁忌

合理用藥氨基糖苷類抗生素注射液在使用過程中受多種因素影響，尤其是需要聯合用藥時，應合理應用藥物動力學原理，制訂有效的給藥方案。可以根據原發病史、疾病癥狀和臨床表現來選擇合適的抗生素；也可根據感染部位和藥物動力學原則進行選擇，使其在人體內發揮殺菌或者抑菌作用，同時必須在靶組織內達到有效藥物濃度；再者，要注意個體差異，依據患者具體情況選擇藥物。尤其對於孕期和哺乳期的婦女要更加註意用藥安全，以避免使用藥物導致的胎兒畸形和影響新生兒發育。

3.2.2 給葯速度

注射劑必須重視給葯速度，輸液過快，可使循環血量驟然增加，從而加重心臟負擔，引起肺水腫，尤其是老人、兒童、心力衰竭和肺水腫患者更容易發生，也可能成為致命的嚴重反應。同時，輸液速度過快還能引起人體內的血葯濃度快速升高，超出安全範圍，產生毒性作用等不良反應，尤其是一些治療指數較窄、毒性較大的藥物。

3.2.3 提高注射劑的穩定性

因為經注射進入血液的藥物，如果發生分解或變質，不僅會引起藥效降低，而且由於某些藥物的降解還會產生毒性物質，引起ADR。因此，注射劑的穩定性是保證藥物安全、有效地應用於臨床的關鍵前提[4]。在藥品進入市場後實施嚴格有效的管理制度，注意儲存溫度這一重要的外界條件，尤其對光敏感的藥物，不管是儲藏、配製和注射過程中都應避光操作。同時，還要注意溶劑的性質、用量等問題。

3.3 加強醫療機構用藥規範

在輸液前，要詳細詢問患者有無過敏史，嚴格關注其輸液過程中的反應。對於老年及兒童這種易發人群，在輸液時要多加註意滴注速度及患者自身情況，及時發現ADR癥狀，將危害降到最低。本研究顯示，慶大黴素是臨床使用最為廣泛的氨基糖苷類抗生素，其致死率也是最高的，因此在使用前應常規進行皮膚過敏試驗。醫護人員要嚴格按照藥品說明書的具體要求操作，用藥劑量要適當，同時控制好藥品的滴注速度；合并用藥時注意配伍禁忌，盡量避免中西藥在同一種藥液中混合使用；用藥時要緊密觀察患者癥狀，發生ADR做到及時治療。配製注射液時要按標準步驟，不能為省事而簡化步驟從而導致ADR發生。

3.4 政府加強對西藥質量的管制力度

加強ADR監測和報告工作：①加強溝通協調。建立協調機制，增加與衛生行政等相關部門的溝通，聯合開展ADR監測專項檢查，充分調動醫藥企業和醫療機構人員工作的積極性，建立完善的ADR監測機構。②強化宣傳培訓。通過開設網上專欄、手機簡訊平台、舉辦培訓班等多種形式，加強對《藥品管理法》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》相關規定的宣傳。③提高應急能力[5]。政府要充分發揮在ADR監測工作中的預警作用。

3.5 積極鼓勵新葯研發

目前，國家在藥物治療以及劑量方面的監管力度不斷增強，促進了氨基糖苷類抗生素在指導臨床治療疾病安全性方面的提升。近年來，許多具有理論基礎的新型氨基糖苷類抗生素的研發策略都得以實現。同時，隨著微生物學、藥理學以及化學的深入研究，氨基糖苷類抗生素與rRNA相互作用和結合模式，通過研究取得了高效、耐酶、抗耐藥性、低毒等的新衍生物將對氨基糖苷類抗生素的研發起到更加有效的作用，「第三代」氨基糖苷類抗生素的研究即將進入一個全新的發展時代，值得臨床期待。

4結論

本研究藉助所建立的資料庫資料進行分析，所有數據均是通過CNKI、VIP等官方網站下載，為避免重複下載，同時進行了嚴格篩選，在資料庫基礎上進行部分數據的分析，具有一定的客觀性和科學性。但是，由於資料庫建立的過程中，多人參與，操作時可能有不規範的書寫或者所參考標準不一，使得資料庫本身存在不足，數據的篩選也可能有遺漏。

氨基糖苷類抗生素注射液經歷了60多年的發展階段，現今不僅面臨著耐葯菌和新發疾病的考驗，而且自身引發的不良反應更為重要。隨著現代科學技術的發展，應該不斷尋求新的路徑，加強對氨基糖苷類抗生素注射液的ADR監測，闡述病原微生物的致病機理、代謝途徑、藥物作用原理，為開發氨基糖苷類藥物提供新的方向與機遇。

參考文獻

[1]魯瓊,肖軼雯.氨基糖苷類抗生素用藥方法的探討[J].中南藥學,2012,10(11):876-878.

[2]王增霞,周善學.新型氨基糖苷類抗生素合成的最新進展[J].國外醫藥抗生素分冊,2007,28(4):155-166.

[3]楊曉鳳.氨基糖苷類的不良反應及安全用藥[J].中國醫藥指南,2009,7(18):75-76.

[4]劉一,趙立波,黃琳,等.注射劑合理使用的若干問題[J].中國新葯雜誌,2011,20(8):751-756.

[5]EdwardsIR,AronsonJK.Adversedrugreactions:definitions,diagnosis,andmanagement[J].Lancet,2000,356(9237):1255-1259.

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《中國藥物經濟學》雜誌，轉載請標明出處！

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