應對超級細菌新策略，阻斷細菌與細胞的結合

哺乳動物腸道棲息著萬億細菌，這些細菌中有一些屬於無害類型，也有一些屬於潛在的致病菌。在腸道內持續生存對這些細菌來說也是一個不小的挑戰，因為腸道的一波又一波蠕動會把內容物不斷驅趕出去，細菌如何避免被驅趕是需要生存技巧的。科學界對致病菌如何粘附宿主細胞的過程早就有比較全面的研究，但不知道腸道細菌是如何共生定居於腸道粘膜表面。

最新《自然》在線發表Spaulding等的論文，研究了可導致泌尿系統感染如膀胱炎的腸道大腸桿菌如何在小腸內生存，大腸桿菌在腸道生存需要藉助自身合成的一種絲狀蛋白複合物pili，這種蛋白能協助細菌粘附腸道壁。作者還確定了一種糖衍生物能破壞這些粘附過程。來自糞便的大腸桿菌能入侵尿道並導致尿路感染，預防大腸桿菌在泌尿系統定居是治療泌尿系感染的一種策略。過去研究發現，pili是細菌定居於膀胱和腎臟等感染部位的必須成分。伴侶蛋白-推進蛋白途徑類(CUP)菌毛廣泛存在於大腸桿菌等細菌。研究人員推測CUP菌毛可能參與腸道定居。為驗證這一假說，作者建立突變缺失9種CUP菌毛基因的大腸桿菌，並測試這些細菌在泌尿系統定居的能力。結果發現，如果將1型和F17 CUP菌毛基因刪除，細菌的感染能力顯著降低。1型菌毛是膀胱內感染的關鍵，但是這種基因對大腸桿菌在腸道內的定居能力的作用是最新發現。而F17樣菌毛只對腸道定居有貢獻，缺乏這種基因的細菌仍然能感染膀胱。

菌毛作為宿主-病原體結合的橋樑是粘附蛋白尖端碳水化合物通過共價鍵連接到宿主細胞膜上的蛋白質或脂質上。通過對1型和F17樣菌毛進行純化，研究人員證明每個菌毛能結合特定的宿主蛋白聚糖，其中1型能與包含d甘露糖的N型聚糖結合，F17樣菌毛則結合O型聚糖。這種結合特徵讓大腸桿菌能分別定居在腸道內不同部位，保證了腸道內大腸桿菌的多樣化。研究人員還發現，從一組女性反覆發作的女性尿路感染患者體內分離的大腸桿菌，幾乎所有都能製造F17樣菌毛，結果支持這些菌毛和複發性尿路的關係。

為研究1型菌毛如何協助大腸桿菌結合在腸道細胞上，Spaulding觀察了一種化合物M4284的作用，這是一個甘露糖苷小分子，結合1型菌毛的能力是d甘露糖的10萬倍。研究發現，小鼠口服M4284能顯著減少腸道內大腸桿菌的數量。提示M4284能競爭阻斷細菌d甘露糖與腸道上皮細胞的結合，使大腸桿菌無法有效結合在腸道上皮細胞，從而很容易被腸道蠕動清除體外。

能不能用這種小分子化合物作為泌尿系感染的治療藥物？進一步研究發現,M4284確實具有幫助小鼠清除膀胱的大腸桿菌，這種作用是通過直接干擾細菌通過1型菌毛和宿主膀胱上皮細胞之間的結合。推測M4284從腸道吸收入血，進入膀胱發揮作用。另外一種可能是通過減少腸道內大腸桿菌的數量有利於減少泌尿道感染髮生率。

超級耐葯細菌是當今醫學領域面臨的重大挑戰，抗生素的開發總是無法跟上耐葯菌的出現。Spaulding等的發現給我們提供了一種潛在的不依賴抗生素的減少細菌感染的策略，這非常值得鼓勵。抑制細菌和宿主細胞的結合可能是未來對付惡劣細菌感染，解決耐葯菌的重要理想手段。

長期的醫療實踐告訴我們，抗生素不僅殺死致病菌，也會導致腸道正常菌群被誤傷。正常腸道菌群給我們提供一個天然屏障，避免致病菌的入侵。但這種屏障可以因為耐葯菌過度增殖破壞。但是通過阻斷細菌和宿主細胞結合的小分子如M4284將不會對正常菌群產生干擾。Spaulding研究也證明使用M4284對腸道菌群沒有產生明顯影響。研究病原體致病機制的同時，也應該對正常菌群如何維持進行研究，只有通過深入全面研究，才能在摧毀敵對分子的同時保護好周圍吃瓜的群眾。

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