化學家譜曲，碳硫磷起舞：Science報道C-S鍵及C-P鍵複分解反應新突破

最新 06-21

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法國石油研究所的Yves Chauvin、美國加州理工學院的Robert H. Grubbs以及麻省理工學院的Richard R. Schrock三人在烯烴複分解反應的研究中做出了卓越的貢獻，因而共同成為2005年度諾貝爾化學獎得主。瑞典皇家科學院的官方新聞將這一成果評價為「造福於人類、社會和環境的重要基礎科學」。烯烴複分解反應在藥物及聚合物的合成中佔有重要的地位，通過這一反應途徑，烯烴可以在過渡金屬（鎢、鉬、錸、釕等）催化劑的作用下發生C=C雙鍵斷裂，並重新組合成新的烯烴。

圖1. 烯烴複分解反應。圖片來源：Science

Yves Chauvin將這一過程形象地比喻為「交換舞伴的舞蹈」，該反應簡化了不同烯烴之間發生轉化的合成路線，在溫和的條件下大大提高了烯烴的生產效率。與此同時，人們還希望藉助這一思路開展其他重要化學鍵的複分解反應。最近，美國化學會C&EN 2016年度「十二俊傑」之一（點擊閱讀詳細）、德國馬克斯·普朗克煤炭研究所的Bill Morandi教授及其團隊在C-X鍵（X = S, P）的複分解反應中取得突破，底物硫醚或芳基膦可以在鈀催化劑的作用下通過可逆的芳基化過程分別發生C-S鍵及C-P鍵的交叉複分解。相關工作發表在Science上，第一作者為練仲（Zhong Lian）博士。

圖2. 複分解反應形象比喻示意圖

圖3. C-S鍵與C-P鍵的複分解反應及其機理。圖片來源：Science

芳基硫醚在醫藥研發中具有特殊的生理活性，例如甲硫噠嗪（thioridazine）可阻斷DA受體、M-受體以及a-受體，作用於中樞神經系統曾用作抗精神失常藥物。除此之外，芳基硫醚還是許多有機聚合材料的重要結構單元，其中聚苯硫醚（PPS）是一種高性能的熱塑性材料，年產量在8萬噸以上，在電子、機械及汽車製造領域均具有廣泛的應用。而基於磷原子的電子特性，芳基膦化合物在有機反應中可作為良好的配體或催化劑，用於實驗室合成及大規模工業生產的催化反應中。與此同時，得益於芳基膦分子獨特的光電性質，發展芳基膦有機光電功能材料用於設計感測器及發光二極體常常帶來其他材料無可比擬的優勢。基於這兩類化合物在不同領域的應用，拓展C(sp2)-S鍵及C(sp2)-P鍵相關的反應成為研究工作者關注的問題。實現C(sp2)-X鍵（X= S, P）的交叉複分解不僅為芳基硫醚及芳基膦分子的可逆解構及構建提供一種有效的工具，還對製備多種該類化合物用來研究結構-活性關係（SAR）具有重要意義。

圖4. 芳基硫醚與芳基膦化合物的應用實例。圖片來源：Science

然而迄今為止，C(sp2)-X鍵（X = S, P）的複分解反應尚無報道。除了C(sp2)-N鍵的轉醯胺化過程，其他碳-雜原子鍵的交叉複分解反應亟待發掘。如圖3所示，開展碳-雜原子鍵的催化複分解反應首先需要面臨的挑戰是如何構建該化學鍵的可逆斷裂、形成以及配體交換過程，即實現芳基的可逆轉化。由於芳基硫醚與芳基膦分子中相應的雜原子對過渡金屬催化劑具有較強的配位能力，常常會與金屬中心發生不可逆配位，進而阻礙反應的繼續進行。但根據前人報道的過渡金屬催化劑參與的C(sp2)-S鍵斷裂反應，Pd或Ni催化劑與合適的富電子配體結合可以提高金屬中心的電子密度，從而使C(sp2)-S鍵對催化劑氧化加成後的配體交換過程可以順利進行。2014年京都大學報道了Pd催化劑與氮雜環卡賓配體結合可以催化芳基硫醚發生C(sp2)-S鍵斷裂，隨後與苯胺發生交叉偶聯的反應。受此啟發，作者設想是否可以利用該體系構建C(sp2)-S鍵的複分解反應。

作者以甲基對甲苯硫醚與環己基硫醇為模板底物對該反應進行考察，研究發現當用來攫取硫醇質子的鹼相比於硫醇過量時反應可以高效地進行，而反之鹼的用量不足時該過程將受到抑制。另一方面，使用LiHMDS作為非親核性鹼發生複分解反應後生成甲硫醇鋰產物，對比相應的鈉鹽或鉀鹽，甲硫醇鋰在甲苯中具有較差的溶解度，可以有效推動複分解反應正向進行。有了以上指導，隨後作者對不同芳基硫醚與烷基硫醇底物的普適性進行考察，反應對多種官能團具有良好的兼容性，不同結構的烷基硫醇均可以作為親核試劑參與反應。除此之外，烯基硫醚在該反應條件下同樣適用。而當反應以芳基硫酚作為底物時，由於烷基硫醇具有更強的親核性，可有效抑制芳基硫酚發生二聚，C(sp2)-S鍵複分解反應得以有效進行，解決了以往芳基硫酚作為親電子參與偶聯反應時存在的問題。

圖5. 芳基硫醚與芳基硫酚的C-S鍵複分解反應。圖片來源：Science

利用作者發展的C(sp2)-S鍵複分解反應，甲硫噠嗪（thioridazine）可以順利地與其他烷基硫醇發生交叉複分解，快速生成新葯衍生物，有望極大地降低該藥物在治療精神失常時帶來的嚴重毒副作用。聚苯硫醚（PPS）可以發生完全解聚高產率地得到單一的芳基硫醚，相比於以往路易斯酸催化下的解聚過程具有明顯的優勢。

圖6. C-S鍵複分解反應的應用實例。圖片來源：Science

接下來他們嘗試發展C(sp2)-P鍵的交叉複分解過程，根據以往的報道，相比於C(sp2)-PPh2鍵，C(sp2)-P+Ph3鍵中P處於貧電子的狀態，更容易發生氧化加成，因而作者推斷通過芳基鏻中間體設計C(sp2)-P鍵的複分解過程可以使反應更順利地進行。他們在體系中加入催化量的PhI，與底物Ar3P原位生成Ar3P+PhI，Pd2(dba)3作為Pd(0)催化劑前體催化反應進行，無須其他配體參與。大部分底物在達到熱力學平衡時可以得到理想的收率。該反應在用於製備相應的有機膦配體、催化劑以及磷雜環戊二烯類光電功能材料時同樣具有卓越的表現。

圖7. 芳基膦的C-P鍵複分解反應。圖片來源：Science

圖8. C-P鍵複分解反應的應用實例。圖片來源：Science

美國耶魯大學的Patrick Holland教授對這項工作給予了高度的評價，他認為該反應不僅豐富了構建C-S鍵和C-P鍵的合成方法學，更克服了以往製備芳基硫醚以及芳基膦化合物時存在的諸多限制。Bill Morandi教授本人也表示，這一複分解過程可以實現相關分子的快速合成及多樣化，從實驗室製備規模到工業化生產均可以使效率得到顯著提升。

Palladium-catalyzed carbon-sulfur or carbon-phosphorus bond metathesis by reversible arylation

Science,2017,356, 1059, DOI: 10.1126/science.aam9041

部分內容編譯自：

http://cen.acs.org/articles/95/i25/moves-metathesis.html

（本文由夜若嵐塵供稿）

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