癌症治療耐葯有原因？癌細胞之間可以通風報信

癌症治療中的耐葯問題令人頭痛，一些好的療法剛見起色就產生耐葯，給了患者希望接著給了絕望。拿來說，靶向葯治療後會大幾率出現基因突變耐葯，使得治療無效，儘管針對T790M突變的肺癌靶向葯已經上市，但耐葯問題一直是個謎團。

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最近，加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的科學家們發現，不同癌細胞之間可以通訊，通過激活一種胞內機制，增強對常見化療藥物的抗性，從而促進腫瘤的存活。這一研究結果發表在近期的《科學》子刊《Science Signaling》上。

六年前，這個由Maurizio Zanetti教授領導的研究團隊在《美國科學院院刊》（PNAS）曾發表另一篇文章，指出癌細胞利用未摺疊蛋白反應（UPR）這一胞內應激機制，向源自骨髓的髓樣細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等發出信號，在這些免疫細胞中也激發UPR，使其具有促癌特性，有利於腫瘤的生長。UPR是由積累在內質網中未摺疊或錯誤摺疊蛋白質而激活的一種應激機制，常常會決定細胞是走向死亡還是繼續存活。

UPR機制（圖片來源：《Nature Reviews Cancer》）

在近期的新文章中，作者們指出，癌細胞似乎不僅能影響到這些免疫細胞，還能通過傳播性內質網應激（TERS）機制激活其他癌細胞中的Wnt信號通路，後者在許多類型的腫瘤中與細胞癌變相關。

「我們注意到，當營養缺乏或者暴露於硼替佐米（bortezomib）和紫杉醇（paclitaxel）等化療藥物時，經歷了TERS的癌細胞具有更強的存活力，」文章第一作者Jeffrey J. Rodvold表示：「了解在腫瘤微環境中如何提高細胞適應力是研究癌細胞間協同作用的關鍵，這是癌細胞應對營養缺乏和產生集體藥物抗性的一種方式。」

硼替佐米（左）和紫杉醇（右）分子結構（圖片來源：維基百科）

研究顯示，TERS對Wnt信號通路的激活離不開同時作為UPR激酶和核酸內切酶的IRE1。不過，TERS的促癌細胞存活作用主要是由UPR激酶PERK以及轉錄因子ATF4水平的下降介導的。ATF4可阻止促細胞凋亡的轉錄因子CHOP的激活。當經歷了TERS的癌細胞植入小鼠時，它們可產生生長更快的腫瘤。

「我們的數據表明，TERS是一種細胞間通訊機制，」Maurizio Zanetti教授說：「我們知道癌細胞生活在不利的環境中，面臨著營養缺乏和缺氧，這本應限制腫瘤的生長。通過傳播應激反應信號，癌細胞可幫助其鄰近的癌細胞應對這些不利條件，以最終存活並獲得優勢。」

文章通訊作者Maurizio Zanetti教授（圖片來源：UCSD）

重要的是，該研究可能解釋之前的另一項發現，即來自同一遺傳譜系的不同癌細胞可能在體內具有不同的功能行為特性。換句話說，一些癌細胞具有更高的適應力和存活力。這是造成腫瘤內異質性的另一種方式，而腫瘤異質性正是當前癌症治療的主要障礙之一。這意味著，基因突變並不是腫瘤內異質性的唯一來源。

Maurizio Zanetti教授指出，研究者和醫生們需要考慮到腫瘤微環境中這些持續進行的細胞動態，從而更好地了解癌症並開發出更有效的治療方法。

參考資料：

[1] Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells

[2] Cancer cells send signals boosting survival and drug resistance in other cancer cells

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