《柳葉刀》子刊：至少提前4年！科學家發現嗅覺障礙比認知和運動障礙能更早預測阿爾茲海默病和帕金森｜臨床大發現

告訴我，你所認為的阿爾茲海默病和帕金森病最早出現的癥狀是什麼？是記憶退化、行動遲緩，還是目光獃滯、身體顫抖？其實，這些都不會在第一時間出現。最早的癥狀說出來你可能不信，是嗅覺障礙！震驚嗎？

關於科學研究，奇點糕從不信口開河，這個觀點是由賓夕法尼亞大學醫學院的研究人員提出的，最近研究結果刊登在著名期刊《柳葉刀神經病學》上[1]。

研究人員認為，嗅覺障礙可能比認知障礙更能作為阿爾茲海默病和帕金森病的預警，而通過嗅覺測試可能更早地知道你是否得了這些可怕的神經退行性疾病。在帕金森病中，嗅覺功能障礙通常發生在帕金森病被診斷前4-8年，某些情況下甚至可能早於診斷前20年發生。[2]

在介紹這個研究之前，我先來敲個黑板，跟大家說說這兩種病有多可怕！我們知道，阿爾茲海默病（Alzheimer"s disease，簡稱AD）和帕金森病（Parkinson"s disease，簡稱PD）都是原發性的中樞神經系統退化疾病，可到現在為止，它們的發病原因並沒有真正搞清楚，只是隨著時間推移，一些癥狀慢慢出現，從記憶（或運動）到認知，甚至到植物人狀態或者死亡，而這些都是不可逆轉的。這些病基本都發生在老年人群中，也因此被稱為老年人的「流行病」。

AD（大腦不能處理所有信息；左）與PD（大腦能處理所有信息，但比較慢；右）

說它們「流行」，這可不是空口無憑。據世界衛生組織（WHO）的最新數據統計，目前全球大約有4700萬痴呆症患者，每年新增病例990萬。預測到2030年將接近7500萬，到2050年幾乎增加兩倍，達1.32億！而去年，中國阿爾茲海默病患者已達900萬人之多，增長速度飛快！更可怕的是，我國阿爾茲海默病患者人數已居世界第一！而帕金森患者，目前在全球的人數高達450多萬，中國已高達220多萬，竟然佔了將近一半！

龐大的數字不止是患者人數，還有花在研究和治療上的錢。據統計，2015年，全球阿爾茲海默病的社會總成本高達8180億美元！而帕金森病的社會成本也非常高（實際金額因方法差異，難以計算）。

為了縮小這些令人震驚的數字，科學家們夜以繼日地進行各種各樣的研究，通常被選擇的治療辦法有藥物治療、認知訓練和電刺激等。這些方法多多少少都有一定的效果，可以在短期內緩解癥狀[3]，但是到目前為止，依然沒有一種可以徹底阻止或逆轉病程的治療辦法。

常規治療幾乎都是從認知障礙或者運動障礙著手，但其實，一旦患者出現這些癥狀，基本無法逆轉。因此，如果能夠找到某種方法預測那些看上去健康的人是否會在未來幾年患病，就可以做到早干預、早治療，這樣一來，豈不是比等癥狀出現時治療更好？

帶著這個疑問，賓夕法尼亞大學嗅覺和味覺中心主任Richard L.Doty教授觀察患者的癥狀，發現超過90％的帕金森病患者有嗅覺功能障礙，而這種癥狀在中重度阿爾茲海默病患者中幾乎全部出現！[4]

Richard L.Doty教授

這個數據的出現，讓研究人員眼前一亮。莫非二者之間存在著某種聯繫？可是，是什麼導致了嗅覺障礙呢？而那些神經退行性疾病患者又為什麼會出現嗅覺障礙呢？對此，Doty教授等人進行了深刻的調查分析。

他們從引起嗅覺障礙的神經病理特徵作為出發點，尋找導致嗅覺出現障礙的因素。當然，影響嗅覺的因素實在很多，比如性別、運動、遺傳因素、吸煙、頭部創傷、感染病毒、空氣污染以及接觸農藥等等。排除了這些干擾後，如果前腦神經遞質和神經調節劑受體發生損傷，患者的嗅覺就會出現問題。

而最能導致嗅覺障礙的因素，是由於以乙醯膽鹼作為遞質的神經系統出現了問題。當乙醯膽鹼的功能發生障礙時，就不能向腦部發送信號，整個神經系統的功能（管理記憶、認知等高級神經活動）因此會處在一個癱瘓的狀態。而當神經調節劑受體受到損傷時，信號無法被接收，同樣會使系統功能發生癱瘓。與此同時，這些神經遞質和神經調節劑受體的損傷，也正好推動了阿爾茲海默症和帕金森等神經退行性疾病的發展。

乙醯膽鹼（Ach）為神經遞質，在神經元之間傳遞信號

而現在，既然Doty團隊的研究證明嗅覺障礙已經作為AD/PD的標誌性癥狀，那麼就可以直接對這些AD/PD患者進行氣味測試，排除之前提到的干擾因素後，如果受試者的嗅覺出現了問題，那麼基本就可以預測他是否得了AD/PD。

此前，Doty教授開發了賓夕法尼亞大學氣味鑒別測試（University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT），這是一項40次氣味的嗅覺測試，現在已經成為診斷嗅覺功能障礙的金標準。測試的操作非常簡單，而且價格便宜，大概人民幣175塊錢（$ 26.95）就能做一次，因此現在這種測試在神經學領域特別有吸引力。

賓夕法尼亞大學氣味鑒別測試（UPSIT），顯示每一次測試中，PD患者的嗅覺水平比對照組（沒有嗅覺障礙的健康人群）的低

Doty教授說，「現在從日本開始，未來幾年內這種氣味測試將會對數千人展開，這將更好地界定老年人群中嗅覺變化與各種生理指標之間的聯繫。」[4]

退伍軍人事務部太平洋島嶼醫療保健系統的神經學家及研究人員 G. Webster Ross說，「如果一個人在嗅覺試驗的分數非常好，那麼你就可以十分確定至少在未來的四年里，他不會得帕金森病。」[4]

而對AD/PD未來的研究方向，Doty說，「對神經遞質和神經調節器受體的受損，我們需要進行更多的研究來真正回答這個問題，這可能是更好地解鎖神經系統疾病的關鍵。」[4]

不過，目前還沒有一種可用的氣味檢測裝置被FDA批准。但是，對於AD/PD的研究、治療，科學家們不會停止腳步，在進一步的研究開發出來之前，我們可以把氣味測試作為預測老年痴呆病和帕金森病的有效工具。

參考資料

1.Doty R L. Olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases: is there a common pathological substrate?[J]. The Lancet Neurology, 2017, 16(6): 478-488.

2.Devanand DP, Tabert MH, Cuasay K, et al. Olfactory identification deficits and MCI in a multi-ethnic elderly community sample. Neurobiol Aging 2010; 31: 1593–1600.

3.Dementia Fact 362. who.int. April 2012 [28 November 2014].

4.https://www.scientificamerican.com/article/smell-test-may-sniff-out-oncoming-parkinsons-and-alzheimers1/、

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