JACS：去皺紋美容怕用肉毒毒素？簡單的「金屬療法」或能為您解憂

本文轉載自「學術經緯」

對於大多數人來說，肉毒毒素（Botulinum neurotoxin）最熟悉的名字基於它開發的去皺紋美容產品BOTOX，而不是危險的食源性疾病的原因。相比之下，更少的人聽說過肉毒桿菌（Clostridium botulinum），它就是肉毒毒素的產生來源，可導致神經中毒，因此被歸類為潛在的生物恐怖主義威脅。當然，在BOTOX的應用中，如果僅僅以微小劑量施於存在皺紋的皮膚局部，肉毒毒素並不會如此可怕。然而，如果擴散到血液循環，就必需採取必要的解毒措施。

目前，面對肉毒毒素的中毒，並沒有治癒的方法，僅有的治療方案效果也很有限。不過，美國Scripps研究所（TSRI）的科學家最近偶然發現了一種新的手段，即使在其更為嚴重的晚期作用階段也能阻止這一神經毒素。這一重要的成果發表在《美國化學會志》（JACS）上。

「肉毒桿菌與炭疽病毒、鼠疫桿菌、埃博拉病毒一樣屬於A類優先病原體，」文章通訊作者Kim Janda教授說道，這裡指的是美國疾病控制和預防中心（CDC）公布最應關注的生物清單：「但是至今還沒有任何針對性的藥物處於1期臨床試驗。」

肉毒毒素作用機理（圖片來源：《ACS Chem Biol.》）

肉毒桿菌中毒是一種罕見但嚴重的疾病，可破壞神經系統向肌肉發出信號的能力，癥狀包括肌無力、吞咽困難、視力和語言能力下降等。在最為嚴重的情況中，它可能導致全身麻痹，甚至會因破壞患者呼吸能力而致命。肉毒桿菌中毒主要是通過食物或傷口感染而引入肉毒桿菌。注射非常小劑量的肉毒桿菌毒素可被用於治療目的，例如緩解痙攣以及去皺紋手術治療。

為了發現毒素可能的抑制劑，研究者們篩選了三唑類化合物，以測試其針對肉毒毒素輕鏈的活性（一種破壞神經元將信號傳導給肌肉的蛋白水解酶）。三唑是使用點擊化學（click chemistry）合成的，這是由諾貝爾化學獎得主、Scripps研究所的K. Barry Sharpless教授在20世紀90年代中期開發的一種方法。研究者最終鎖定了Sharpless實驗室提供的一種三唑化合物，它似乎強有力地抑制了肉毒毒素輕鏈的酶活力。

肉毒桿菌（圖片來源：microbe-canvas）

然而，進一步測試卻讓人大跌眼鏡。「我們發現被認為具有活性的點擊化學合成物，實際上只是因為銅元素而表現出活性，」文章第一作者Paul T. Bremer先生說。銅在這裡被用作催化劑來完成點擊化學反應，這些痕量物質通常不被認為會在生物學測定中表現出活性。「在進一步的實驗中，銅離子被發現能非常有效地非競爭性抑制酶活性，這是一個十足的驚喜，」他解釋道。

就這樣，科學家們意外地發現可能阻斷血清型A肉毒毒素的新方法，那就是一價和二價銅離子。之後，他們又測試了其他金屬離子的抑制能力，發現二價汞離子的活性更高，是銅離子的近10倍。不過，由於汞離子本身對神經元有毒，因此不適合於被開發為療法。結構分析顯示，肉毒毒素輕鏈上的Cys165正是與抑制性金屬離子作用的位點。

從治療的角度，接下來需要做的就是設計合適的載體，將銅離子遞送至神經元細胞內，這是讓銅離子在生物學系統中發揮作用的關鍵步驟。結果顯示，二價銅離子與二硫代氨基甲酸鹽（dithiocarbamate）和縮氨硫脲（thiosemicarbazone）形成的絡合物具有良好的遞送和作用效果，顯著延長了被給予致死劑量毒素的試驗小鼠的生命。體外細胞實驗顯示，該絡合物在進入胞內後，會發生還原反應而釋放出銅離子，只需以極低uM級的濃度便能阻止肉毒毒素輕鏈水解其細胞內的底物蛋白SNAP-25。

銅絡合物的解毒機理（圖片來源：《美國化學會志》）

研究人員表示，目前還需要進一步的動物實驗來確定最佳劑量和給葯頻率等參數。由於肉毒毒素會帶來生命危險，因此無法直接在人體上進行臨床試驗。然而，這種銅絡合物的安全性可以通過以不同目的的其他臨床試驗得到驗證。

如果被證實安全，上述銅療法將比現有的解毒方法更有效。目前，患者接受抗毒素藥物，以使其循環系統中的毒素失活，從而防止進一步的中毒。然而，抗毒素不能逆轉已經發生的局部肌肉麻痹，因為無法作用於已進入細胞內的毒素。因此，這樣的恢復進程可能會很慢，癥狀需要數周或數月才能消失。

「抗毒素是基於抗體的，這意味著它只能在細胞外運作，」Kim Janda教授說：「這種新療法可以容易在細胞內作用，在那裡直接靶嚮導致麻痹的蛋白酶。」

文章通訊作者Kim Janda教授（圖片來源：Scripps研究所）

研究人員還指出，該研究進一步證明了探索「金屬療法」的必要性。由於對毒性和非特異性作用的擔憂，金屬不常用於藥物設計。然而，幾種基於金屬的療法已經存在。例如，金元素被用於治療某些癌症和類風濕性關節炎，此外其他一些金屬療法目前正在進行臨床試驗。

「這是一類被人們低估的療法，」Paul T. Bremer先生說：「我們的工作顯示了進一步探索其潛力的必要性。」

參考資料：

[1] Metal Ions Effectively Ablate the Action of Botulinum Neurotoxin A

[2] TSRI scientists find simple copper complex shuts down botulinum neurotoxin poisoning

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