ALPPS的發展衍變、問題爭議及未來展望

作者：王強 馬寬生

文章來源：國際外科學雜誌,2017,44(4)

聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的二步肝切除術(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)被譽為近年來肝膽外科領域最具有革命突破性的技術之一。經典ALPPS的技術要點包括：在一期術中，切除預留剩餘肝組織(Future liver remnant, FLR)中的病灶後結紮患側門靜脈，離斷患側和健側間肝組織，放/不放塑料袋包裹患側肝葉後關腹。

術後影像學複查了解FLR的變化，一般6～9 d後實施二期腫瘤切除。ALPPS可在短時間內快速促進FLR增長(可達40%～160%)，使原來無法切除或者處於可切除邊緣的肝癌患者獲得了根治性治療的機會，這一矚目的臨床現象吸引了全世界研究者的關注。

但是，ALPPS同時也存在較高的手術併發症發病率和病死率，早期的研究報道顯示，手術併發症發病率和病死率可分別達64%～86%和12%～29%。在現代肝臟外科技術日益成熟的當下，如此高的手術病死率，自然引起了一些學者的質疑和反對。可以說，ALPPS自誕生之日起，就是一直伴隨著這些爭議而不斷發展的。

本文擬就ALPPS的發展脈絡、當前問題和焦點及未來發展方向進行梳理、闡述，以期深化對該術式的認識，不斷地完善、發展該術式，並將其更好地應用在肝癌患者身上。

一、ALPPS的發展演變

ALPPS是2007年德國外科醫師Schlitt在一次行肝門部膽管癌手術時偶然發現的，隨後，3例這種術式以海報的形式在第九屆歐非肝膽胰外科會議上報道，得到國際同行的關注。接著，Schnitzbauer等整合德國5家機構共計25例患者進行系統報道，結果發表在2012年的Annual of Surgery雜誌上。de Santiba?es和Clavien在同期雜誌上發表評論文章，並建議將此術式命名為聯合肝臟分隔和門靜脈結紮的二步肝切除術。

ALPPS快速促進FLR增長的現象固然令臨床醫師鼓舞振奮，但是它較高的手術病死率和併發症發病率也是擁護者們無法避開的困擾。有鑒於此，各國學者相繼提出各種改良措施力圖克服該技術的缺點和局限，以更好地適用於臨床。目前改良或變異的術式主要包括以下幾類。

1.對一期肝組織離斷技術的改進

經典ALPPS具有較高的手術併發症發病率和病死率的一個重要原因，就是一期術中需要離斷患側和健側間肝組織，由此形成的兩個巨大創面大大增加了出血、膽漏及繼發腹腔感染的可能。為此，研究者們紛紛提出各種措施來替代經典手術中的實質離斷。這樣既起到了分隔兩側肝組織的目的，又不形成兩個巨大創面。這類改良術式包括：繞肝止血帶法、部分離斷肝實質法、利用射頻消融(Radio frequency ablation, RFA)代替肝組織離斷法及微波消融法等。

2.針對手術途徑的改進

ALPPS手術過程複雜，創傷較大，患者在較短時間內需經歷兩次手術打擊，這對患者的身體狀態是很大的考驗，這在肝硬化肝癌患者身上更為明顯。因此，將日臻成熟的腔鏡外科技術及智能手術機器人輔助系統應用在ALPPS上可減輕患者的創傷、減少手術併發症的發生，促進患者快速康復。這些改進包括腹腔鏡下的ALPPS(一期或兩期)、機器人輔助下的ALPPS等。

3.針對常見併發症進行的改進

膽漏和術後粘連是ALPPS兩個主要的併發症：

(1)膽漏的預防強調早期術中識別。學者們多沿用一些傳統切肝手術中的技術，如美藍試驗、脂肪乳試驗、水壓試驗、術中膽管造影等。值得一提的是，在經典ALPPS中由於肝Ⅳ段沒有血供，會繼發局部組織缺血壞死，進而造成膽漏、腹腔感染。因此，有學者主張在一期中應保留肝中靜脈，更有學者主張直接將肝Ⅳ段切除。

(2)早期ALPPS病例中，常用塑料袋來包裹離斷的患側肝葉以局限膽汁滲漏及減少術後粘連。反對的學者認為，塑料袋不利於體液引流，反而有可能加重局部感染，此外如果不能行二期手術，還需額外手術取出。這方面的改進措施包括應用纖維蛋白膠、防粘膜、氬氣刀、網膜覆蓋等。

4.利用傳統肝臟外科技術進行的改進

ALPPS病例中的腫瘤多較大或為多個，術中游離右肝，不僅存在腫瘤破裂的風險，還違背"no touch"的腫瘤外科學原則。而且，游離肝周組織後，術後產生的粘連會給二期手術造成一定困難。為此，Chan等主張將前入路技術應用在ALPPS手術中。Li等報道了一種雜交ALPPS(Hybrid ALPPS)，在一期術中前入路劈開肝臟，1 d後行門靜脈栓塞術(Portal vein embolization, PVE)，然後二期切除腫瘤。還有學者把前入路和繞肝懸吊技術同時結合在一起以提高手術的安全性。

此外，對於PVE後FLR增長不理想的病例，可以實施ALPPS以促進FLR增長，稱之為"補救性ALPPS"；相對於經典術式，結紮左側門靜脈、切除左側肝臟的衍變術式稱之為"左側ALPPS"等。

二、ALPPS的基礎研究

目前較為公認的ALPPS快速促進FLR的增長機製為：

(1)門靜脈結紮後入肝血流重新分布，更多的入肝血流進入了FLR；

(2)局部及全身炎症反應釋放的細胞因子刺激FLR增長；

(3)暫未切除的患側肝葉起到了輔助肝的作用，以幫助過小的FLR渡過"危險期"；

(4)肝臟的劈開，阻斷了腫瘤在間隔期內向對側進展的可能。

為闡明這背後具體的病理生理機制，學者們建立了各種動物模型，這些模型包括大鼠、小鼠和豬等。初步結果發現細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和肝細胞生長因子在FLR中顯著高於對照組。但相比於臨床方面的研究，ALPPS在基礎方面的研究仍較少，更細緻、廣泛的動物研究仍需進一步深入開展。

值得一提的是，Schlegel等的小鼠模型發現，將ALPPS組小鼠的血清注射進門靜脈結紮(Portal vein ligation, PVL)組體內，可以達到ALPPS手術組同樣的FLR增長的效果。有意思的是，在PVL組，RFA損傷小鼠的肺、腎、脾也能達到和ALPPS手術組一樣的效果。這些結果提示手術創傷產生的局部性或全身性炎症因子結合門靜脈阻斷，在促進FLR快速增長中可能起主要作用。這在一定程度上闡釋了上述各種改良術式的理論基礎。

筆者團隊受此啟發，在對7例肝硬化肝癌患者實施射頻輔助的ALPPS(RFA-assisted ALPPS, RALPPS)一期2～3周後FLR增長不良的情況下，給予體外"補救性"行RFA或者PVE，刺激肝臟進一步釋放炎症因子，可使FLR繼續增長，為提高這類患者的手術完成率提供了選擇。

三、目前ALPPS的爭議和亟待解決的問題

當下，ALPPS及改良術式仍是肝臟外科領域研究的熱點和爭議的焦點。這些問題和爭議集中在以下幾個方面。

1.ALPPS具有較高的手術併發症發病率和病死率

ALPPS最為學者們詬病的就是它較高的手術併發症發病率和病死率，最早的一個報道顯示手術併發症達64%，病死率達到12%。這在一些肝臟手術追求零病死率的醫學中心，是絕對不能接受的。但是隨著ALPPS手術經驗的積累和各種改良術式的發展，與之相關的手術併發症發病率和病死率已有明顯下降，在有的機構已有零病死率的報道。

這說明ALPPS手術並不是"洪水猛獸"，如同其他任何一項新技術的出現一樣，必然會經歷一段學習期。但是，ALPPS手術畢竟是較為複雜的手術，對術者及醫療條件的要求較高，因此建議僅在經驗豐富的較大的醫學中心有選擇地開展。

2.ALPPS及改良術式實施的適應證

ALPPS目前主要涉及的病種包括：轉移性肝癌、原發性肝癌、膽管癌、神經內分泌腫瘤等。但並沒有較為公認的適應證和禁忌證，也沒有統一地實施ALPPS的術式標準，即使是作為判斷標準的FLR大小意見也並不一致。並且，隨著肝臟精準外科的開展，極量肝切除不斷挑戰著一次肝切除體積的上限。而經典二步肝切除經過近30餘年的發展，已日趨成熟，成為臨床上處理FLR不足患者的標準術式。

這些也是造成ALPPS和經典術式沒有清晰的適應證界限的原因。因此，在臨床工作中，ALPPS手術的實施必須嚴格掌握指征，必須切實考慮患者的風險獲益及臨床費效比，不能"為ALPPS而ALPPS"。

3.肝硬化肝癌患者的手術指征

不同於西方轉移性肝癌的患者，肝硬化會顯著影響FLR增長，對FLR的要求更高(一般認為要大於40%)。而且，這類患者肝臟儲備功能較差，極有可能在手術及麻醉等應激條件下失代償。這是這類患者實施ALPPS必然面臨的挑戰。因此，早先多數國外學者認為原發性肝癌不適合行ALPPS手術，尤其是伴有肝硬化的患者。但是，隨後不斷有肝硬化患者實施各類ALPPS手術的報道，挑戰了這一論斷，但這些報道多是個案，大宗病例系列尚未見報道。

D』Haese等利用國際ALPPS註冊網站，分析35例原發性肝癌患者的數據，認為在嚴格把握手術指征的前提下，伴有肝纖維化的肝癌患者可以行ALPPS手術，而且發現，肝纖維的程度和FLR增長速度呈負相關。我中心的研究發現，經嚴格篩選的合并有肝硬化的肝癌患者實施RALPPS是安全及有效的，儘管這類患者在FLR增長速度上要低於轉移性肝癌患者。

筆者還發現，對於左右肝葉均有病灶的肝硬化肝癌患者，理論上可以一期手術時切除(或消融)FLR中的病灶，但由於肝癌的腫瘤特性及肝臟儲備功能較差，不適合實施這類術式。

4.一期術後FLR實際功能的評估

反對ALPPS的學者多認為，FLR在手術短時間內急劇增長有可能只是組織細胞的充血、水腫所致，其"虛胖"的肝體積並不一定代表相應功能的增加。Matsuo等進行組織病理研究發現，相比於經典二步肝切除術，ALPPS病例FLR的組織細胞較為不成熟。但是，也有研究者認為FLR體積和功能的增長相匹配。

Cieslak等利用99mTc-HIDA SPECT掃描評估肝臟功能，發現FLR體積的增長與功能的增加一致。如何結合當前醫學檢查手段，精準、快捷、無創地評估FLR的功能狀態以決定二期手術時機，是當前臨床上需要解決的問題。

我中心在RALPPS一期術後每周常規測定吲哚菁綠15分鐘滯留率(Indocyanine green retention rate at 15 min, ICG R15)，並結合患者的生化檢查及Child評分來評估肝臟的功能。筆者認為，如果ICG R15術後持續大於10%，即使FLR能夠很快達到40%，行二期腫瘤切除術仍應謹慎。

5.ALPPS患者的術後遠期生存獲益

最終決定ALPPS是否具有外科生命力的一個關鍵就是它能否使腫瘤患者的遠期腫瘤學獲益。有研究報道，雖然ALPPS增加了腫瘤的切除率，但是它卻有可能促進腫瘤進展，因而具有較高的術後早期複發率(5%～86%)。Lang等報道轉移性肝癌患者ALPPS術式的3年生存期和其他術式相似。

ALPPS是2012年正式提出的新術式，目前關於該術式中長期生存率的數據不多，而且這些數據基線資料差距太大，以此評判ALPPS的療效尚缺乏大樣本臨床隨機對照研究數據，因此很難做出較為可靠性的結論。

四、前景展望

ALPPS欲獲得確實的臨床效果，被普遍接受，就必須很好地解決以上問題。我們認為可在以下方面著力。

1.統一技術規範和標準

當下，國內外稍具技術實力的醫學中心均已有開展ALPPS或改良術式，但是各家的ALPPS在適應證把握和技術手段上卻大相徑庭，即使是同一家單位，有的也前後相差很大。這些變異和基線上的混亂為橫向比較研究帶來了很大困擾。因此，建立一套行之有效的標準和技術規範很有必要。

國際上已有專門的ALPPS註冊網站，目前關於ALPPS的最大宗病例報告(達528例)及高級別循證醫學證據的文獻均來自此資料庫。不同於西方以轉移性肝癌為主的疾病譜，我國肝癌病例主要為乙肝相關性肝癌，大多數都伴有不同程度的肝硬化。因此，建立符合我國國情的專門的ALPPS註冊登記系統很有必要。

目前，由復旦大學附屬中山醫院的周儉教授倡導的我國的ALPPS網站(http：//alpps.zs-hospital.sh.cn：8766)已初步建成，相信在全國同道的支持下，利用互聯網優勢，會得出我們的有大數據支撐的ALPPS高級別循證證據。

2.不斷微創化和精準化

在現代外科損傷控制理念和精準肝臟外科理念的指導下，不斷追求手術的微創化、精準化，最大程度減少對患者的擾動，最大程度保存患者的機體功能，促進患者術後快速康復是現代肝臟外科發展的趨勢。

最近，我中心將ALPPS一期手術進一步改進為行經皮PVE＋經皮超聲引導射頻消融，FLR增長也可達到滿意效果，這樣將原本需兩次開腹的手術減少為一次，大大減少了對患者的創傷，這對於肝硬化肝癌患者尤其重要，也代表了ALPPS以後發展的一個方向。

3.闡明病理生理機制和相關細胞因子

如前所述，Clavien團隊及筆者團隊的補救性RFA或PVE的研究結果已證明ALPPS中炎症因子在快速促進FLR增長的過程中起著非常重要的作用。近期，Clavien團隊進一步發現了Hedgehog Pathway信號通路及有關細胞因子。或許隨著研究的深入，更準確、全面的病理生理機制被闡明，相關信號通路和炎症因子被發現，從而更全面、深刻地揭示出肝臟再生的機制，這必將給肝臟外科帶來革命性的突破。

五、結語

在肝臟外科領域，ALPPS以其顯著的促進肝臟體積增長的效果獲得了臨床醫師的高度關注，但是同時它也伴隨著巨大的分歧和爭議。關注度高，說明它代表了臨床亟待解決的一個瓶頸問題；有分歧和爭議，說明它自身還存在著不夠完美之處。但以此為契機，在遵循醫學倫理的原則下，開展各種嚴格設計的前瞻性隨機對照研究來評估手術效果，不斷改進手術技術、不斷探索這現象背後的本質機制，使之趨於完善，以造福更多的臨床患者。

參考文獻【略】

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