腸道細菌可引發腦損傷

一項新研究將腸道環境與大腦疾病聯繫起來，科學家認為腸道菌群可引能引發中風的腦血管畸形。

來源 Sciencealert

撰文 MIKE MCRAE

翻譯 范雪婷

審校 郭思瑤

一項新研究將腸道環境與大腦疾病聯繫起來，科學家認為腸道菌群可引起常見的腦血管畸形。這類腦血管畸形被稱作腦海綿狀血管瘤(CCMs)，可導致中風，患者可選的治療方法寥寥無幾。如果患者不能進行手術治療，就只能採取姑息療法（即緩解病人壓力與痛苦，提高其生活質量的療法）。但是找出畸形的成因，或可在發病前給予治療，阻斷其發生。

一支由賓夕法尼亞大學研究人員帶領的國際科研團隊，研究了易患腦血管損傷的基因工程小鼠。前期研究顯示特定基因的敲除可導致遺傳型腦血管損傷。正常情況下，該基因會抑制大腦血管壁細胞生長的關鍵信號。

雖然該發現提供了一種識別 CCM 疾病易感群體的方式，但是目前尚無藥物可以代替丟失基因，所以我們能做的微乎其微。但是由於帶有突變基因的 CCM 患病個體差異性巨大，也許真相併非幾個受損基因那麼簡單。

小鼠實驗

通過對兩組基因工程小鼠幾代的研究，研究人員發現了有些個體雖然攜帶一個 CCM 突變基因卻極具抗性，不會患病。但最具抗性的小鼠的幼鼠腦血管仍有一些出現了畸形。而與此同時，多少值得我們關注的是，這些小老鼠腹部也出現膿腫，這是由實驗中的注射物引起，提示了潛在的病因。

為測試注射物對 CCM 的形成是否起作用，研究人員給16隻抗病小鼠注射腸道常見的活種革蘭氏陰性菌——脆弱類桿菌。16隻小鼠中，9隻出現血管損傷，發炎及脾膿腫，這表明細菌由注射處擴散，影響大腦血管內襯細胞生長。

通常情況下，革蘭氏陰性菌，如脆弱類桿菌，通過細胞膜外脂多糖(LPS)或內毒素分子影響人類和老鼠等哺乳動物的細胞反應。為了搞清楚是否正是該分子特異性導致腦血管畸形，研究團隊將細菌內毒素分別注射到攜帶變異基因的小鼠和正常小鼠體內。不出所料，攜帶受損基因的老鼠容易形成 CCM，大腦中出現血管損傷，而該基因功能正常的沒有出現損傷。

血管內襯細胞形成所謂的血腦屏障，用來阻斷有害物質（如內毒素、細菌細胞等）進入中樞神經系統。內毒素如何影響上述細胞仍是未解之謎。「這仍需進一步研究，」來自澳大利亞悉尼大學的團隊成員 Jaesung Peter Choi 說，「然而，我們認為 CCM 的形成是由管腔、血腦屏障血側的免疫受體激活引起。」 可否處理為——來自澳大利亞悉尼大學的團隊成員 Jaesung Peter Choi 認為 CCM 的形成是由管腔、血腦屏障血側的免疫受體激活引起 。

當這類稱作 TLR4的免疫受體被內毒素激活，血腦屏障細胞呈現快速異常生長。相關基因通常會阻止該異常發生，但在帶有突變基因的老鼠體內沒有阻止該行為。重要的是，人體內 TLR4免疫受體差異也會導致攜帶 CCM 變異基因患者情況的不同。

不同家庭環境，不同的腸道

研究人員通過比較無菌條件生存的 CCM 易感老鼠和少菌條件下生存的老鼠，證明了由單純的突變到致命疾病轉變中，環境中的細菌發揮重要的作用。儘管治療手段有可能發展到針對 TLR4免疫受體，研究人員建議轉而關注腸道菌群。「操縱腸道微生物宿主相互作用來治療終身疾病，如 CCM，是一種令人更加興奮的潛在策略。」該團隊在報告中寫道。

為測試抗生素能否影響基因變異小鼠的損傷發展情況，科研人員餵養了幾代小鼠，給它們的親代小鼠注入抗生素，測試之後每一代的損傷情況及腸道的菌群數量。正如他們在無菌條件下餵養的小鼠中發現的那樣，細菌下降率為96%，與損傷下降率相近。

以抗生素破壞免疫系統可能不是一種直接的解決方法，當然，我們也不得不牢記老鼠和人類間的潛在不同。我們仍在了解人類的菌群多麼複雜，以及多數的健康條件與消化系統微生物多樣性相關。然而，針對目前有限的治療方式，阻止易感損傷方法的新發現無疑是一個重大的突破。

該研究已發表在《自然》雜誌。

論文基本信息

【題目】Endothelial TLR4 and themicrobiome drive cerebral cavernous malformations

【作者】Alan T. Tang, Jaesung P.Choi, Jonathan J. Kotzin, et al.

【期刊】Nature

【日期】18 May 2017

【DOI】10.1038/nature22075

【地址】

http://www.nature.com/nature/journal/v545/n7654/full/nature22075.html

【摘要】

Cerebral cavernous malformations (CCMs) are a cause ofstroke and seizure for which no effective medical therapies yet exist. CCMsarise from the loss of an adaptor complex that negatively regulates MEKK3–KLF2/4 signalling in brain endothelial cells, but upstreamactivators of this disease pathway have yet to be identified. Here we identifyendothelial Toll-like receptor 4 (TLR4) and the gut microbiome as criticalstimulants of CCM formation. Activation of TLR4 by Gram-negative bacteria orlipopolysaccharide accelerates CCM formation, and genetic or pharmacologicblockade of TLR4 signalling prevents CCM formation in mice. Polymorphisms thatincrease expression of the TLR4 gene or the gene encoding itsco-receptor CD14 are associated with higher CCM lesion burden in humans.Germ-free mice are protected from CCM formation, and a single course ofantibiotics permanently alters CCM susceptibility in mice. These studiesidentify unexpected roles for the microbiome and innate immune signalling inthe pathogenesis of a cerebrovascular disease, as well as strategies for itstreatment.

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