毒胡蘿蔔素的全合成：Evans vs.Baran，誰更高效？

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毒胡蘿蔔素（Thapsigargin）是複雜的高氧化態倍半萜內酯，1978年由Christensen等人從地中海植物毒胡蘿蔔（Thapsia garganica）中分離得到，同時還分離出一大類愈創木內酯（guaianolide）結構的天然產物（圖1），這些天然產物統稱為thapsigargins。毒胡蘿蔔素是細胞內鈣離子轉運酶的高效抑制劑，選擇性達到納摩爾級別，該分子的C-8酯基衍生物Mipsagargin（G-202）作為前葯目前已處於臨床二期實驗。

圖1. 毒胡蘿蔔素及其類似物的結構。圖片來源：JACS

毒胡蘿蔔素由於其獨特的結構和潛在的生物活性，吸引了眾多有機合成化學家對該分子進行合成研究，早些年的S. V. Ley（Org. Lett.,2007,9, 663-666）以及近期的Phil S. Baran都報道過毒胡蘿蔔素的全合成（ACS Cent. Sci.,2017,3, 47-51，點擊閱讀詳細）。最近，加拿大女王大學化學系的P. Andrew Evans教授在JACS上報道了該課題組對於毒胡蘿蔔素精彩的全合成，作者從手性原料香芹酮出發，總共12步完成了毒胡蘿蔔素簡潔高效且可以大規模製備的全合成。論文第一作者為Evans組博士生Dezhi Chen。

P. Andrew Evans教授（左）和Dezhi Chen（右）。圖片來源：Queen s University

圖2. 毒胡蘿蔔素的生源合成假說及本文的合成策略。圖片來源：JACS

如圖2所示，對於毒胡蘿蔔素及其類似物Nortrilobolide，都可以逆推至共同的關鍵中間體三環化合物6。而毒胡蘿蔔素的生源合成可能如圖2B所示，5C單位的片段和10C單位的片段偶聯之後，在環化酶的作用下關環得到epi-Kunzeaol，接著發生氧化內酯化，最後經數步轉化得到目標分子。基於生源合成假說，作者提出的逆合成分析如圖2C，關鍵中間體6可以由7製得，7則由化合物8發生醛酮的Pinacol偶聯反應得到，8可以逆推至商品化的原料R-香芹酮，後者廉價易得，1克僅售18美分。

圖3. 毒胡蘿蔔素的全合成。圖片來源：JACS

具體合成過程如圖3所示，作者從R-香芹酮出發，烯丙基位氯代、DIBAL-H還原酮羰基，隨後羥基TBS保護得到化合物11。鈀催化的氯代物和羰基α-位的交叉偶聯反應得到化合物12，臭氧化選擇性切斷六元環上的雙鍵並發生分子內縮合得到五元環的不飽和醛8，將8的溶液慢慢加入到[V2Cl3(THF)6]2[Zn2Cl6]溶液中，醛酮羰基還原偶聯並發生原位內酯化得到內酯化合物7，d.r.選擇性大於19:1，選擇性Mukaiyama水合，在位阻較小的端烯處以優秀的d.r.選擇性發生水合得到叔醇13，並由單晶確定了其結構和立體化學，乙醯基保護叔醇得到14，氫氧化鈀條件下消除苄基保護基，IBX氧化後硼氫化鈉還原得到羥基構型翻轉的產物6，選擇性依然十分理想，所有這些步驟都可以克級規模製備。作者還從6出發，先將二級醇羥基酯化，接著Jones氧化原位消除羥基的TBS保護基，並將其氧化為不飽和酮得到15，三價錳條件下在混合溶劑中羰基α-位氧化羥基化並發生原位酯化，以中等收率得到化合物16，最後，硼氫化鋅還原酮羰基並與酸酐17發生Yamaguchi酯化，完成了毒胡蘿蔔素的全合成，整條合成路線非常簡潔高效，並且可以實現大量製備。

圖4. Nortrilobolide的全合成。圖片來源：JACS

作者繼續從關鍵中間體6出發，先對8位的羥基進行醯化得到丁酯，在醋酸條件下原位消除五元環上羥基的TBS保護，最後再和酸酐17發生Yamaguchi酯化，就完成了另一個天然產物Nortrilobolide的全合成。

Baran的ACS Central Science論文和Evans的JACS論文發表前後僅相隔約四個月，與十年前的Ley的42步全合成路線相比都有很大的進步。對比之下，哪個小組效率更高呢？

Baran小組的11步合成路線，總產率0.137%，14步合成路線，總產率0.637%。而Evans小組從手性原料香芹酮出發，以Pinacol偶聯/原位內酯化反應等關鍵步驟以12步完成了毒胡蘿蔔素的全合成，總產率5.8%，還可以大規模製備。同時，Evans小組還從關鍵中間體6出發，兩步完成了另一個天然產物Nortrilobolide的全合成，總產率13.3%。另外，關鍵中間體7的合成是目前為止最簡潔的合成愈創木內酯骨架的方法。

Evans的JACS文章也得到了C&EN的亮點評述[1]，Christensen認為，P. Andrew Evans教授對於高度氧化的核心骨架的構建能在早期以正確的立體構型合成是至關重要的，這使得整體合成、對類似物的合成以及構效關係的研究更加方便。西班牙加迪斯大學（University of Cádiz）的Javier Moreno-Dorado說，P. Andrew Evans和Phil S Baran的合成路線哪個更高效還存在爭議，很難去評判他們的效率高低。但這兩條路線都使得毒胡蘿蔔素及其類似物的大規模合成成為可能，對於新葯發現都具有重要意義。

A Concise, Efficient and Scalable Total Synthesis of Thapsigargin and Nortrilobolide from (R)-(?)-Carvone

J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 6046?6049, DOI: 10.1021/jacs.7b01734

參考資料：

1. http://cen.acs.org/articles/95/i19/Improved-routes-thapsigargin.html

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Journal of Membrane Science;

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ChemPlusChem;Advanced Science;

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