科普：大腦的GPS系統是怎麼回事？

約翰·奧基夫教授（John O"Keefe）獲得了今年的諾貝爾醫學獎。大三時他和他的學生奈爾·巴傑斯教授（Neil Burges）教了我整整一年。這估計是我這學渣離諾貝爾醫學獎最近的一次了……對不起，我激動到哭……

這裡，我只是想以奧基夫的時間線為軸，極其簡單地科普一下大腦認知地圖，供有興趣但沒有生物醫學背景的人了解了解。

科普開始：海馬體 Hippocampus：記憶中心

Hippocampus 在拉丁語里意思是海馬，這個一小丟大腦取了個這麼個名字的原因是它長得很像弓著腰的海馬君：（見下圖紅色圈圈內）

海馬體被認為是大腦學習和記憶的重要區域。

說到這點，就不得不提世界上最最有名的病人H.M.，在死後他的真名被公布：HenryMolaison。1953年，當他27歲時，為了治療他的癲癇，他的大腦兩側的海馬體和周圍組織，包括entorhinal cortex, perirhinal cortex以及amygdala，被切除。

萬萬沒想到，雖然手術成功治療了他的癲癇，但留給他永久的後遺症：anterograde amnesia（順行型健忘症，意思是不能產生新的記憶）。但他還記得很多手術前的事情，譬如他來自哪裡，父母是誰，小時候的一些細節也記得。但比較久遠的記憶細節他也無法回想起來。

雖嚴重影響他的記憶，但他的智商、語言能力、運動能力等並未受到影響。譬如說，讓他學一種新的運動，如高爾夫球。通過訓練，他可以學會揮杆等運動動作（因為他的小腦沒有問題），但無論教他多少遍規則，即使每次他都能完全理解，但他過幾分鐘就會忘記，即永遠記不住規則。言而總之，就是「欸，我踢球踢得不錯，就是記不住足球規則」這類無語情況。

在他術後55年中，他一直接受著各種記憶方面的實驗，幫助我們更多地理解海馬區在人類記憶的生成和儲存系統中的作用。

因為他，神經科學家和醫生們奮勇而至來對海馬區進行研究和探索。1971年，奧基夫，作為率先研究海馬區在空間定位認知的先鋒發表了論文，發現place cell。就此大家才曉得，喲，海馬區在空間記憶spatial memory上還有特殊作用呢？從此，多少神經科學家攜手共進、拖兒帶女地沖向這個spatial navigation的研究領域。

「點」——Place Cell

我在哪兒？我來過這裡嗎？

在老鼠的海馬區里，插一根記錄單個神經細胞的電極(electrode)，讓老鼠在一個開放式的試驗區域自由的跑動，同時記錄神經細胞的action potential和老鼠跑的路線及位置。

奧基夫發現當小白鼠跑到實驗房間的某個地方的時候，海馬體內的某一個特定的神經細胞A就會active，而周圍的其他細胞是inactive的，而跑到其他地方的時候，這個A細胞就不會active，而另外一個或多個細胞就會fire。

這種對自身在環境中所處位置而產生對應反應的神經細胞，被稱為place cell。對於每個place cell所對應的實際位置區域便被定義為place field。每個place cell可能只對應一個place field，也有可能有多個place fields。當所處環境越廣，每個place cell所對應的fields就可能越多。

通過一系列的實驗，O』Keefe推測，這些space cells組合在一起，形成了一個認知地圖（cognitive map）。通過和其他在海馬體內以及周圍區域的神經細胞一起合作，place cells其著如同一張地圖的作用。

因此place cells不僅僅在place awareness（位置意識，即意識到在哪兒）上有重要的作用，更為值得重視的是，在placememory（位置記憶，即記住並回想這裡是哪兒，是否來過這裡）的作用。

值得注意的是，與視覺皮層上的神經細胞不同，place cells細胞本身在腦中所在相對位置與對應的place fields並無直接聯繫，換言之兩個相鄰的place cells可能所對應的實際地理place fields 並不相鄰。

「網」——Grid Cell

我在環境中的哪兒？

因為很多海馬體里的神經細胞都是與旁邊的entorhinal皮層里的細胞相連，或說entorhinal皮層給海馬體傳輸的input信號最多，所以顯而易見，entorhinal皮層里的神經細胞的性質也非常值得研究。

通過近20年的不斷尋找，Moser夫妻倆發現在entorhinal皮層的靠中後區域（the dorsocaudal medialentorhinal cortex （dMEC）），那裡有細胞和海馬體中的spacecell一樣對特定的位置區域有反應，而不同的是，那些細胞顯示出更高的秩序性。在2005年的論文中，他們發表了結果，發現這些在entorhinal中的細胞排布密集，一個挨著一個。用一個電極測量某一個特定的細胞的action potential,並記錄老鼠的運動軌跡，畫出下圖：

黑線是老鼠的路線，而紅點是指在這個位置，這個細胞fire了或說激活了。可以看出上圖中有某種規律，但因為環境太小，還比較雜亂。當把老鼠放在一個更大的範圍中，再用統計除噪，得到下面這個更為清晰的結果：顏色越暖（i.e.紅）的區域細胞激活更為密集，在顏色越冷的區域細胞保持Inactive狀態。

把這些最「熱」的點連線連起來：

鏘鏘鏘鏘，六邊形的圖案啊有木有！多神奇啊有木有！無論傻蛋老鼠嘿作嘿作地怎麼瞎跑，這細胞一直都默默地按點激活啊！換一個細胞，就會發現，還是一樣的六邊形花紋，但是邊的長度不同了。

學數學的，有木有想到點啥？歐幾里得幾何啊！我數學早還給高數老師了，但這個模樣很明顯跟數學幾何有貓膩啊！這些個細胞在你瞎跑的時候，默默地記錄你的坐標啊親！O.M.G!

此細胞真心刷新我對大自然的神奇的崇拜的新極限。故，這種細胞被命名為gridcell，默默地畫格子的細胞。

歐~多麼令人肅然起敬的敬業地畫經緯圖的神經細胞。歐~一個小小的神經細胞都比我此學渣的幾何好啊我真是個瓜逗比~

「方向」——Head Direction Cell

有了點，有了坐標軸，我們可以來畫線了。等一下，往哪個方向畫？

「向前看齊！」——HeadDirection cell 如是說。

Head direction cell，縮寫HD cell，是一種當動物的頭朝著特定的一個方向時便會激活的神經細胞，被認為是定向系統中負責方向的細胞。根據Taube（2007），一旦這種細胞被激活，就會一直維持在同樣狀態，直到動物把頭轉向另一個方向（e.g. 大於45°角），它才會回到常態。

place cell在海馬體里，grid cell是在entorhinal皮層里，而HD cell在大腦的多個區域都有，譬如說entorhinal cortex，還有thalamus（丘腦），但不在海馬體（換言之，即使海馬體受損，也不影響對方向head direction的認知）。

HD cell和負責感知自身運動狀態和平衡的前庭系統很多聯繫。但注意，雖然HD cell負責方向的認知，但正如不是所有鳥都是鴿子，HD cell 跟地磁場不熟！所以莫要以為它是指南針。

「距離」——Boundary Cell

好，知道方向了，可要走多遠呢？

「蠢貨，讓我告訴你『世界的盡頭』在哪裡！」——boundary cell，又叫boundary vector cell，又叫border cell。

某天，在UCL的生理學樓里，我們帥氣的O』Keefe和Burgess教授注意到當小老鼠所處的實驗環境的等倍增大時，place cell的所對應的區域也會等倍地往環境邊緣shift。或說，譬如在一個小的正方形環境里，小老鼠的place cell A對應的是東北角，當把小老鼠放進一個更大的正方形環境里，place cell A對應的還是東北角，但這個東北角就比之前的那個位置更東北了。

為了解釋這個現象，Burgess和他的小弟小妹們建了一個模（Hartley et al. 2000)，來看看當環境的大小和形狀改變時，place cell是怎麼通過對外界的感知(sensory inputs）來判斷位置的。這個模型叫Boundary vector cell（BVC）model。被它虐了一個學期，回去找到課堂筆記再考慮認真地解釋一下……

就此O"Keefe 和 Burgess就預測，大腦里有這種細胞，命名為BVC，它對環境的邊界（border)產生反應。每個BVC對應著距離邊界不同距離&不同角度的相對位置。沒過多久，陸陸續續就有其他實驗室發表論文在大腦多處發現了這種細胞。（最新的相關論文建議看Moser夫婦的這篇論文（Bjerkneset al. 2014).）

圖為Boundary Vector Cell對環境邊界的反應，注意中間白色部分是一個障礙區。黑色的線表示的是老鼠跑的路線，綠色的方點為當老鼠跑到這個位置時，BVC 激活了。從此圖可以看出，這個細胞和環境中的邊界（如大環境的南方邊沿，以及被障礙物隔開的上半環境的南方邊沿）。

實際上boundary cell也不曉得絕對距離。但你可以認為，是它告訴了老鼠「這個世界的盡頭」，通過了解一個環境的邊界、盡頭，便可以知道相對的位置。

「看那世界的盡頭……」噗，腦洞大開。

科普還沒完：倫敦出租司機的「海馬」

實際上還有好多好多可以寫的，大三有篇長作業就是review這些細胞，最後才60多分，Burgess的評語是，單個細胞總結的可以，但重點應該放在這些細胞是怎麼一起工作達到定向的目的。

上面聊到的所有實驗，都是在實驗小白鼠上做的細胞神經生理學實驗（外加牛逼閃閃的模型neurocomputation）。其實，大腦定位系統的研究早已不止於此，特別是在近二十年腦成像技術（如EEG、MEG、功能性核磁共振等）的發展，也有很多很多對正常人類的大腦定向系統的研究。最近比較有名的一例是很有趣，和倫敦計程車司機有關。

有看過最新版的BBC福爾摩斯「卷福」的應該曉得，每一名准司機都必須參加長達三到四年的嚴格培訓，叫「the knowledge」。要成為倫敦計程車司機，需要記住兩萬五千條街和兩萬個地標建築，並參加一系列的考試，其中的基本能力就是必須能夠在沒有地圖幫助下，快速選擇最快捷的一條路，通過率還不到50%。可以說，倫敦計程車司機應該是世界上最會認路的一群人類。

2011年，通過分析78名剛剛結束訓練的男性司機的大腦核磁共振成像，並與4年前他們在接受培訓前的腦成像掃描對比發現，其中的39名最終通過考核的司機的海馬區灰質明顯增多，而不是計程車司機的普通人以及同期參加培訓，但沒有通過考核的人的大腦並沒有這個變化。

隨後的研究又發現，這39名通過考核的司機，在學習新的視覺信息時，比常人要差很多。這可能就是得到強大的認路能力的代價。（路痴這時笑得花枝亂顫）

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科普暫時結束：快速發展的神經學科的「藍海」

篇幅很短，只講拎出幾個相關的細胞講了一下，相當於在介紹一個航空公司時，只介紹了最低層的幾個員工的任務，e.g.飛行員、空乘員、後勤人員和財務人員。定向系統能得諾貝爾，其影響絕不僅僅於此。在剛過去的半個世紀里，神經科學研究發展極快極大，而奧基夫的研究不僅僅是開闢了對定向系統的研究，更重要的是對我們人是如何學習、記憶的答案有推動性的影響。

去年一次閑聊，他說我們應該是他最後的一屆了，以後不準備再教書，準備開始新的研究方向，研究情緒。那時他已經 74 歲。

自從2005年Grid cell被發現，我們就一直期待奧基夫拿諾獎。失落了一年又一年。所以，評價是：奧基夫得獎簡直是眾望所歸。

最讓我激動的是，往往諾獎都是給對臨床方面有直接幫助的研究領域，如去年的幹細胞。而今年是大腦認知的定位系統，雖說不能說大家對認知神經科學又有了多麼高的期待，但肯定會提高公眾對於類似的與大腦正常的認知功能相關的基礎研究的興趣。

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