嗜鉻細胞瘤對異丙酚血葯濃度的影響

前言

嗜鉻細胞瘤麻醉手術的過程中，分離切除腫瘤時常伴有血流動力學的劇烈變化，這對此類患者的麻醉管理提出了較高要求。臨床上多種麻醉藥物均可用於嗜鉻細胞瘤手術，丙泊酚作為目前最常用的靜脈麻醉藥物之一，因其起效快、作用時間短、蘇醒迅速而完全，持續輸注後很少蓄積，被廣泛應用於嗜鉻細胞瘤病人的麻醉誘導及維持。然而由於異丙酚的代謝受到肝腎循環的影響，因此其葯代動力學間接與心輸出量有關。在嗜鉻細胞瘤手術過程中血壓升高、高心輸出量可能會導致異丙酚血葯濃度降低。相反，腫瘤切除後心輸出量低又可能會導致異丙酚血葯濃度增加。此前並沒有對異丙酚在嗜鉻細胞瘤手術中的葯代動力學的臨床研究報道。2017年發表在《British Journal of Clinical Pharmacology》雜誌上的一篇題為《Significant decreases in blood propofol concentrations during adrenalectomy for phaeochromocytoma》的文章，通過一項前瞻性觀察性研究探討了揭示嗜鉻細胞瘤手術的患者術中異丙酚濃度與患者血流動力學之間的關係，現介紹如下。

研究方法

本研究為前瞻性觀察性研究.

從2012年3月至2016年3月對嗜鉻細胞瘤的成年手術患者進行研究。所有患者術前給予多沙唑嗪，優化血壓、心率和血管容量；並接受全身麻醉+硬膜外鎮痛。患者無術前用藥，麻醉誘導前行硬膜外麻醉置管，但手術期間沒有通過硬膜外導管給予局麻藥，手術結束後開始持續硬膜外局麻藥輸注用於術後鎮痛。手術期間未使用其他阿片類藥物。全麻誘導採用異丙酚3–4μg/ml、瑞芬太尼0.3μg/(kg×min)和羅庫溴銨0.6mg/kg。使用BIS監測麻醉深度。吸入氧濃度為40%，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）維持在30-40mmHg之間。調整異丙酚的靶控濃度以維持BIS值在40 - 50，直至手術結束。瑞芬太尼和羅庫溴銨以0.3ug/(kg×min)和7μg/(kg×min)持續給葯直至手術結束。術中體溫維持在35-37.5°C。

進行心電圖、有創動脈血壓和中心靜脈壓監測評估循環情況。FloTracTM測量系統評估心輸出量和全身血管阻力（SVR）。平均動脈壓維持在65mmHg。當收縮壓（SBP）> 160mmHg，或舒張壓（DBP）> 100 mm Hg，單次或連續輸注酚妥拉明（單次劑量1mg；連續輸注3–10μg /kg×min）或尼卡地平（單劑量0.5mg；連續輸注2–10mg/h）。當HR>90次/分，持續給予蘭地洛爾3–15μg/(kg×min)。

數據採集

在達到TCI濃度15min後；游離腫瘤前5min；游離腫瘤後10min；結紮腫瘤靜脈前20min；結紮腫瘤靜脈後5min；結紮腫瘤靜脈後15min；結紮腫瘤靜脈後45min七個時間點對患者采血，檢測異丙酚血葯濃度。

研究結果

納入本研究的十名患者均進入最終分析。其中五例患者以腎上腺素為主，1例以去甲腎上腺素為主，4例以兒茶酚胺為主。

(1)患者基本情況（Table1，Table2）

(2)術中收縮壓和舒張壓無明顯變化；術中心率在游離腫瘤及結紮腫瘤靜脈前後(T3-T7)有顯著變化；心臟指數在游離腫瘤期間(T4)顯著升高，SVR在游離腫瘤(T3)以及結紮腫瘤靜脈後(T5-T7)顯著降低(圖1)。

圖1. 術中患者血流動力學變化情況

(3)異丙酚血葯濃度與靶濃度比值在腫瘤游離和腫瘤靜脈結紮後明顯降低(1.09±0.26降至0.59±0.26)。與心臟指數呈負相關，表明心輸出量的增加可以引起異丙酚血葯濃度降低(圖2)。

圖2. 患者術中丙泊酚血葯濃度及其與心指數的關係

(4)BIS值在腫瘤游離和腫瘤靜脈結紮後顯著增加。與異丙酚比值呈負相關。表明BIS值可預測異丙酚血葯濃度(圖3)。

圖3. 患者術中BIS值的變化及其與異丙酚血葯濃度的關係

「論腫道麻」的點評

在此項研究中，發現術中患者異丙酚血葯濃度隨著血流動力學的變化，可顯著降低約40%，這與腫瘤游離期間和靜脈結紮時的心臟指數增加有關。此外，BIS值在異丙酚濃度降低時顯著升高。

異丙酚的總清除量受肝腎血流量的限制，而心輸出量的增加可以使這些器官中血流量增加，從而提高異丙酚的總清除率。因此，心輸出量的增加能夠引起臨床上異丙酚的血葯濃度顯著降低。本研究中，在腫瘤游離前，實測血葯濃度幾乎與靶控目標濃度一致，而在腫瘤操作和腫瘤靜脈結紮後，異丙酚血葯濃度比率顯著降低（30 - 40%），這表明患者在這一時期的異丙酚的葯代動力學大大超過了靶控系統的設定。此外，由於組織灌注的增加，心輸出量的增加也會增加藥物的分布，從而降低血漿中藥物的總濃度。該研究結果顯示心臟輸出量不僅在腫瘤游離期間增加還在術後腫瘤靜脈結紮期間增加，這一結果的潛在原因是腫瘤靜脈結紮後的血管阻力低。

BIS值反映麻醉深度，在患者接受血流動力學變化大的手術如嗜鉻細胞瘤時，麻醉深度的評估是必不可少的。儘管嗜鉻細胞瘤手術中進行TCI丙泊酚靶控輸注管理被廣泛認為是安全的，但本研究中發現，術中異丙酚的血葯濃度降低了30 - 40%，表明異丙酚的血葯濃度可能低於麻醉所需的範圍。這提示我們，術中血流動力學波動較大的患者，異丙酚的血葯濃度可能下降到危險的低水平，增加術中知曉的風險。麻醉醫生應該認識到這項結果中提示的潛在風險。

異丙酚是臨床上常用的靜脈全身麻醉藥，丙泊酚的葯代動力學及作用特性使其適用於靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI），丙泊酚 TCI 使麻醉從誘導、維持到蘇醒成為一個連續過程，且操作簡單，易於調控。我們在前幾期文章中也詳細的介紹了異丙酚作為靜脈麻醉藥具有抑制腫瘤轉移和複發的作用。然而由於異丙酚經肝腎循環代謝，血葯濃度受心輸出量影響，因此，對於圍術期血流動力學波動較大的患者，麻醉醫生應清醒的認識到，它可使異丙酚血葯濃度葉出現較大波動，這是進行BIS監測可有效預防因血葯濃度改變所致麻醉深度的波動，降低術中知曉等併發症發生。

（編譯 郭晨躍；審校 繆長虹）

原始文獻

Watanabe T, Hiraoka H, Araki T, Nagano D, Aomori T, Nakamura T, Yamamoto K, Baba H. Significant decreases in blood propofol concentrations during adrenalectomy for phaeochromocytoma. Br J Clin Pharmacol. 2017 May 26. doi: 10.1111/bcp.13334.

Coppens M, Van Limmen JG, Schnider T, Wyler B, Bonte S, Dewaele F, Struys MM, Vereecke HE. Study of the time course of the clinical effect of propofol compared with the time course of the predicted effect-site concentration: Performance of three pharmacokinetic-dynamic models. Br J Anaesth. 2010 Apr;104(4):452-8. doi: 10.1093/bja/aeq028.

「論腫道麻」系列回顧：

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