清華大學發表最新Nature，報道哺乳動物著床前胚胎染色體三維結構重編程

本文轉載自「生命科學聯合中心」，原標題：生命中心頡偉研究組在《自然》雜誌發表論文報道哺乳動物著床前胚胎染色體三維結構重編程。

2017年7月13日，清華大學-北京大學生命科學聯合中心頡偉研究組在《自然》雜誌（Nature）上發表了題為《哺乳動物早期胚胎髮育過程中染色體三維結構的親本特異重編程》（Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development）的研究論文，系統報道了哺乳動物染色體三維結構在著床前胚胎髮育過程中的動態重編程過程。

在真核生物中，線性DNA通過多層級地摺疊以特定的三維結構存在於細胞核中。染色質的三維結構對於基因表達調控、DNA複製和重組等過程都具有至關重要的作用。例如基因組上的增強子（enhancer）可以通過形成染色質環結構與線性距離可能很遠的啟動子（promoter）相互作用以促進基因表達。近些年來，藉助Hi-C（whole genome chromosome conformation capture）等染色質三維結構研究技術，科研人員獲得了不同物種多種類型細胞的全基因組染色體三維結構信息。研究過程中，人們發現了拓撲結構域（TADs, topologically associated domain）作為染色體三維結構的基本單位普遍存在於多個物種，而且這種結構在不同細胞類型甚至不同物種中非常保守。此外，染色質可被分為兩類大的區室結構（Compartment A/B）。其中compartment A與染色質開放區域、高基因密度區域以及轉錄活躍區域有很好的相關性。而compartment B則經常出現在異染色質、基因荒漠（gene desert）和低轉錄區域。然而，由於細胞數量和實驗手段的限制，染色體三維結構在哺乳動物早期胚胎髮育過程中的動態變化卻鮮為人知。清華大學頡偉研究組通過優化Hi-C技術，開發出了一套適用於極少量細胞的Hi-C技術（sisHi-C, small scale in situ Hi-C），並成功將其應用於小鼠早期胚胎髮育過程中染色體三維結構的研究中，揭示了哺乳動物受精前後染色體三維結構的親本特異重編程過程。

在這一工作中，研究者發現，精子保留了經典的染色體高級結構包括拓撲結構域（TADs）和區室結構。相反，卵子（MII oocyte）染色體呈現出一種均一性結構，並且缺乏拓撲結構域（TADs）和區室結構（compartment）。令人驚奇的是，在受精後，染色體的三維結構迅速呈現為一種極其鬆散的狀態。研究人員同時發現，不同於普通細胞，在早期胚胎髮育過程中染色體三維結構的建立非常緩慢。這一過程表現為整個著床前發育過程拓撲結構域（TADs）的逐漸鞏固以及染色體區室（compartment A/B）的逐漸隔離。此外，研究人員通過分別對來源於父本和母本的兩套基因組進行研究發現，在胚胎髮育早期儘管原核已經融合，兩套親本基因組在空間上仍然是保持部分分離狀態。另外，在受精卵中二者的染色體區室結構（compartment）顯著不同。這種親本基因組在空間上的分離和染色體區室結構（compartment）的差異直到8細胞階段仍然存在。最後，研究者發現在抑制合子基因組激活（ZGA，zygotic genome activation）的情況下，染色體三維結構仍然能夠部分建立。綜上所述，這一工作發現染色體的三維結構在受精後首先呈現出一種極其鬆散的狀態，並在隨後的胚胎早期發育過程中逐步地以親本特異的方式建立和成熟。

圖1. 染色體三維結構在小鼠早期胚胎髮育過程中的重編程模型

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