利尿劑在心腎綜合征中的應用進展

心臟和腎臟在血流動力學和神經內分泌調節聯繫緊密，因此，一個器官的功能障礙必然會嚴重影響另一器官的功能。利尿劑是心腎綜合症容量失衡的不可替代的重要藥物。利尿劑儘管被大量使用，但是均為經驗性使用，目前沒有相應的確鑿證據指導其使用。目前已經有大量的研究探討利尿劑在心腎綜合征中的合理應用。

假性腎功能惡化與利尿效果

腎小球濾過率（GFR）

近年來研究不斷證實，徹底減輕心衰病人的充血性心力衰竭和避免持續的液體容量過負荷可預防病人出院後的早期再次入院。這可能會降低心衰病人的GFR，但一般在短期內可以恢復。多樣化的新型生物標誌物僅輕度有利於急性腎損傷的早期發現和危險分層，但是更為重要的是對於心衰來說，血清肌酐值大多會升高，但並不代表腎小球或腎小管的結構性損傷，因此有了「假性腎功能惡化」的術語。事實上，成功的糾正充血性心衰而引起的血清肌酐值升高並不預示著壞的結果，反倒是好的結果。重要的是，這個現象得出的結果主要來源於急性心衰病人，並不一定適用於重症監護環境下的病人。從病理生理學的角度來看，由於短暫的血流動力學改變，而不是由於直接暴露於毒素或者持續的低血壓引起的腎單位的結構性損傷所造成的血清肌酐值的升高，這種情況下臨床醫生不應該對重症病人充血性心衰的治療延遲，可減小呼吸機的使用和降低肺部感染的風險。

腎小管功能

腎臟解剖結構獨特，具有非常高的腎小球濾過率，每天約有180L，有利於毒性代謝產物的清除，同時通過複雜的腎小管重吸收系統減少了水分、營養、電解質和微量元素的丟失。儘管GFR嚴重降低的病人通過超濾在腎小管內產生大量的液體，容量的調控主要還是依賴於腎小管回吸收系統。腎小管對袢利尿劑的反應性是心衰病人臨床預後的重要預測指標，不考慮潛在的GFR（見表1）。一個合理的但並未被證實的假想是通過治療提高利尿劑的利尿效果可最終提高心衰病人的臨床預後。

利尿效果的決定因素

神經內分泌阻滯劑

Kula等在2016年發表了一項研究，該項研究共研究了656個急性心衰和液體過負荷的連續病人。研究發現，增加住院病人神經內分泌阻滯劑的劑量雖可輕度降低血壓和GFR，但是顯著提高利尿效果，明顯改善充血性心衰。

尿電解質測定

基於對50個顯著液體過負荷的心衰病人的研究結果，Testani等指出，較差的利尿劑反應性可在利尿劑使用後採集即時尿樣本檢測從而被迅速準確的預測。泮利尿劑使用後不久高尿鈉預示著良好的利尿效果，總尿鈉排泄可通過公式計算得出：0.15×GFR×血清肌酐值×尿鈉/尿肌酐值。通過對尿電解質的檢測可為心腎綜合症的治療提供有價值的信息，指導利尿劑的合理使用。

低血氯和利尿劑抵抗

低血氯和利尿劑抵抗直接反映了心衰病人的臨床預後差。一項隨機化研究（n=2033），安慰劑作為對照，評估選擇性腺苷A1受體拮抗劑Rolofylline對急性失代償性心力衰竭和液體容量過負荷的住院病人心衰和腎功能的影響。研究發現，血氯＜96mmol/L與高碳酸氫根離子水平、利尿效果差、血液濃度以及心衰惡化密切相關。在心衰治療過程中新發低氯血症較常見，與GFR降低和血尿素氮增高相關。低氯血症與死亡率關係不大，但是新發的或者持續的低氯血症則可引起死亡率的增加（風險比（HR）3.11，95%置信區間 2.17-4.46）。急性心衰腎臟最優策略評估（ROSE AHF）研究證實這個結果，低血氯與臨床預後密切相關。然而相關並一定代表它們之間的因果關係，需要注意的是，緻密斑氯感受器可決定腎小管-腎小球反饋機制，負責血漿容量調定點的調節作用，調節腎素釋放激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統。有趣的是，作用在近端腎小管的利尿劑（如乙醯唑胺）通過給緻密斑提供更多的氯離子，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，可防止碳酸氫鹽積聚和低氯血症的發生，提高利尿效果。

具有潛在腎臟保護作用的新療法藥物

3種新治療藥物在未來均可能對心功能衰竭有潛在的治療作用，因其均具有腎臟保護作用，在未來的心腎綜合征的研究中格外吸引人。重組人鬆弛素-2 Serelaxin可降低全身血管阻力，增加腎臟血流量，從而減輕心腎綜合征，可能減輕心功能衰竭腎單位的結構性損傷，但是對利尿劑反應性並沒有顯著作用。3期臨床試驗評估Serelaxin對急性心衰病人的治療作用目前正在進行中。另外，聯合使用腦啡肽酶抑製劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑沙庫必曲/纈沙坦，可促進內源性利鈉肽系統的激活，提高利尿效果，對慢性心功能個衰竭病人的死亡率降低和腎功能惡化減輕密切相關。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑製劑empaglifozin已經表明可減緩GFR惡化，減少對透析的需要，顯著較少三分之一的糖尿病和已有心血管疾病病人的入院率。然而這三種藥物真正用於臨床還為時過早，但是它們一定會成為未來研究的熱點。

臨床意義

利用現有的研究證據如何指導臨床呢？首先，反映腎小球功能的生物學標記物並不一定能夠反映腎臟調節機體容量穩態的能力。因此，液體容量過負荷，血清肌酐值的升高不應該作為重症醫學科醫生不使用利尿劑緩解充血性心衰的原因。同樣的，神經內分泌阻滯劑如血管緊張素轉化酶抑製劑不應該因為尿量減少引起短暫的GFR下降而不使用於心衰病人。其次，利尿劑使用後的高尿鈉濃度表明利尿效果好，應該常規評估。相反，低血氯病人利尿效果較差，針對這類病人抗心衰的最佳治療仍不確定。最後，仍需要進一步針對Serelaxin、沙庫必曲/纈沙坦和SGLT2抑製劑的機制性研究以確定它們在心腎綜合症中的潛在治療作用。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！