2017年6月藥物快訊—幫助您及時把握藥物研發動態

中文翻譯：阿栗博士

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皮膚病

-小分子SIK1抑製劑用於誘導非紫外線依賴的局部皮膚色素沉積

2

診斷醫學

-[18F]標記的化合物JHU-16907，一個作用於酪氨酸激酶Mer的新穎PET探針

3

內分泌疾病

4

眼科疾病

-FDA批准首個西替利嗪的局部眼科用藥製劑

5

腸胃道疾病

-Symproic片劑在日本上市用於治療阿片類藥物引起的便秘

6

血液與凝血功能障礙

-FDA批准了Bevyxxa用於治療在住院及後續階段預防靜脈血栓

-FDA批准了諾和諾德的新葯Rebinyn用以治療B型血友病

7

抗感染藥物

-FDA批准Baxdela用於治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染

-新穎的基於口袋改造的萬古黴素類似物顯示了長效的抗菌活性

-Meiji Seika Pharma的化合物TS-3112有望用於對抗耐葯細菌

-新型結核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑製劑顯示了體內活性

-Synereca Pharmaceuticals公司開發出用於耐藥性革蘭氏陰性菌感染的黏菌素

-新穎的吡咯並吡啶化合物KDU-731或可成為抗隱孢子蟲病的候選藥物

8

腎臟及尿路疾病

-新型的SSAO抑製劑UD-014可在實驗模型中改善糖尿病腎病

9

呼吸道疾病

-幾丁酶抑製劑OAT-889在氣道炎症模型中顯示有效

皮膚病

2017年6月29日，小分子SIK1抑製劑用於誘導非紫外線依賴的局部皮膚色素沉積

來自波士頓大學藥學院的研究人員發表了一類SIK1小分子皮膚滲透性抑製劑，有望成為干預紫外線皮膚傷害和皮膚癌的藥物。該研究評價了此前發表的SIK1抑製劑HG-9-91-01與第二代抑製劑YKL-06-061和YKL-06-062。兩個新化合物在SIK1，SIK2和SIK3靶點上的活性分別為YKL-06-061（6.56, 1.77和20.5 nM)，YKL-06-062（2.12, 1.40和2.86 nM），均與HG-9-91-01（4.29，4.02和8.37 nM）相當。化合物YKL-06-061和YKL-06-062可在作用於正常人類黑色素瘤細胞、UACC62人類黑色素瘤細胞和UACC257人類黑色素瘤細胞上的3小時內劑量依賴性的增加轉錄因子MITF的mRNA表達，這一結果也與已知化合物HG-9-91-01類似。同時，伴隨上述結果，MITF的目標基因TRPM1在正常黑色素瘤細胞和UACC257黑色素瘤細胞中的表達量也出現上升。當YKL-06-061和YKL-06-062局部用於人類的皮膚外植體8天之後會導致顯著的色素沉積，但化合物HG-9-91-01沒有出現同樣的效果。研究還顯示HG-9-91-01的局部透皮吸收效果會被機械外力（摩擦）所影響，而YKL-06-061和YKL-06-062則不需要應用機械外力作用來誘發顯著性的皮膚變暗。綜上所述，這些研究結果表明了一種可行的途徑，即對皮膚色素進行不依賴紫外線的局部調節，可能影響皮膚對紫外線的防護和皮膚癌風險。（Mujahid, N. et al. Cell Rep 2017, 19(11): 2177）。

上圖為HG-9-91-01結構

上圖為YKL-06-061結構

上圖為YKL-06-062結構

診斷醫學

2017年6月16日，[18F]標記的化合物JHU-16907，一個作用於酪氨酸激酶Mer的新穎PET探針

來自約翰霍普金斯大學的研究者開發了一個作用於酪氨酸激酶Mer的新穎PET探針。受體酪氨酸激酶RTKs作為細胞表面受體可以調控多種細胞下游通路，其中，TAM家族的RTKs包括Tyro3，Axl和Mer，這些激酶在中樞神經系統的發育過程中顯著表達。正常的大腦僅表達中等水平的Mer，而在星形膠質細胞和微神經膠質中有較高的表達。Mer表達量的上升或與多種神經炎性疾病、神經膠質瘤和其他癌症相關。研究發現，一個2-氟吡啶的衍生物JHU-16907對Mer蛋白有較強的抑制作用（IC50 = 2.5 nM）。[18F]標記的JHU-16907在脂多糖誘導的炎症反應小鼠模型CD1和C57B2/6J中的測試結果顯示，注射3.7 MBq單位的化合物會在大腦不同區域的表現出數倍的吸收差異。通過同時使用放射性和非放射性的JHU-16907研究其抑制作用，結果顯示在脂多糖誘導的炎症反應小鼠模型中，化合物的區域性腦吸收量增加了35%，且在CD1和C57B2/6J模型中顯著性的放射標記了Mer蛋白。用Mer抑製劑結合實驗顯示其結合率為62%。上述研究證實了化合物可以被正常小鼠的大腦組織攝取且快速清除，並且可以特異性與Mer蛋白結合併進行放射性標記。（Horti, A. et al. Annu Meet SocNucl Med Mol Imaging (SNMMI) (June 10-14, Denver) 2017, Abst 209）。

圖為[18F]JHU-16907的結構

內分泌疾病

ILDong Pharmaceutical發表了一個新穎強效的選擇性GPR40（遊離脂肪酸受體1）激動劑ID-11014A，其肝臟安全性風險相比於此前在臨床三期中止的化合物TAK-785更低。將HIT-T15細胞用25 mM濃度的葡萄糖處理120分鐘，ID-11014A的存在可以顯著增加胰島素的分泌。ID-11014A在SD大鼠體內被證實具有較低的低血糖症風險並可顯著的增加胰島素的分泌；且在Goto-Kakizaki大鼠的OGTT實驗中可劑量依賴性的提高葡萄糖耐受量。在SD大鼠體內，10 mg/kg的ID-11014A與TAK-875給葯後60分鐘的血漿暴露量AUC分別下降了42%和27%。此外，ID-11014A在2 mg/kg以上的劑量能夠劑量依賴性的抑制血漿葡萄糖波動並顯著的降低葡萄糖水平。ID-11014A還可以在Zucker diabetic肥胖大鼠模型中時間依賴性的改善葡萄糖耐受。ID-11014A給葯後120分鐘的血漿暴露量AUC下降了49%。ID-11014A在體外對人肝癌細胞HepaRG顯示了較低的毒性且對肝細胞轉運體沒有抑制作用。（An, K. et al. 77th Annu Meet SciSess Am Diabetes Assoc (ADA) (June 9-13, San Diego) 2017, Abst 151-LB）。

眼科疾病

2017年6月1日，FDA批准首個西替利嗪的局部眼科用藥製劑

NicOx公司宣布FDA批准了旗下藥物Zerviate（0.24%西替利嗪滴眼液），這是首個獲批的抗組胺葯的眼科製劑，用於治療過敏結膜炎相關的眼癢。該葯的有效性經由3個隨機雙盲的安慰劑對照的針對有過敏性結膜炎病史患者的臨床試驗支持。其中的兩個臨床研究對該葯的療效與作用時間進行了評估，結果顯示，對比安慰劑，Zerviate在用藥15分鐘和8小時後對改善眼癢癥狀具有統計學上的顯著性意義。（NicOx公司新聞稿）。

圖為西替利嗪（Cetirizine）結構

胃腸道疾病

2017年6月8日，Symproic片劑在日本上市用於治療阿片類藥物引起的便秘

鹽野義製藥公司用於治療阿片類藥物引發便秘的藥物Symproic（naldemedine tosilate 0.2mg片劑）在日本上市。Symproic是鹽野義製藥公司開發並進行全球化的首個藥物，也是目前在日本市場上作為外周阿片受體拮抗劑治療阿片類藥物引發便秘的唯一用藥。該葯的上市為該適應症提供了一種與現有療法完全不同的治療方法。該葯將會減少阿片類鎮痛藥引起的便秘副作用，為患者提供更好的疼痛管理方案，有助於改善病人的生活質量。（鹽野義製藥公司新聞稿）。

圖為Naldemedinetosylate結構

血液與凝血功能障礙

2017年6月26日，FDA批准了Bevyxxa用於治療在住院及後續階段預防靜脈血栓

FDA批准了新葯Bevyxxa（貝曲沙班，betrixaban）上市，這是目前能夠在成人患者住院以及後續階段，長效預防因運動受限而出現靜脈血栓栓塞（VTE）的唯一一款抗凝血劑。Portola Pharmaceuticals預計將在8月到10月間將此葯推向市場。Bevyxxa是一個日服一劑的口服Xa抑製劑，獲得了FDA的快速通道及優先評審資格。一項名為APEX的3期臨床試驗評估了betrixaban的療效（ClinicalTrials.gov編號NCT01583218）。這項研究從全球450個臨床中心招募了7513名由於嚴重癥狀住院的患者並隨機分為兩組。一組接受35-42天的betrixaban治療；另一組則先接受了6-14的伊諾肝素治療，再接受了35-42天的安慰劑治療。有7441名患者的靜脈血栓栓塞病發數據被用於後續分析，包括無癥狀近端深靜脈血栓、有癥狀的靜脈血栓、非致命肺栓塞或與VTE相關的死亡。研究發現，對比依諾肝素療法，betrixaban降低了深靜脈血栓形成和肺栓塞的發病率（4.4%對比6.0%）且沒有引起顯著的出血風險（0.67%對比0.57%）。Bevyxxa的最常見副作用是出血，對比伊諾肝素治療組的出血率分別為2.4%和1.2%。Bevyxxa目前正在接受歐盟委員會的評審。（Portola Pharmaceuticals新聞稿）。

圖為Betrixaban新聞稿

2017年6月1日，FDA批准了諾和諾德的新葯Rebinyn用以治療B型血友病

FDA批准了諾和諾德的Rebinyn（nonacog beta pegol）的生物製品許可申請（BLA）。Rebinyn是一個半衰期延長的重組人凝血因子 IX ，用於治療成人及兒童 的B 型血友病。該葯將有利於患者控制出血發作的按需治療以及手術期間的出血管理。（諾和諾德新聞稿）。

抗感染藥物

2017年6月20日，FDA批准Baxdela用於治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染

FDA批准了Melinta Therapeutics的新葯Baxdela（delafloxacin meglumine）治療成人由易感細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）。Baxdela是一種氟喹諾酮，能對抗包括MRSA在內的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體，包括甲氧西林耐葯的金黃色葡萄球菌（MRSA）。該葯可以通過靜脈注射和口服使用。該葯的批准得到了兩個3期臨床研究的支持。研究證明了靜脈注射或口服的Baxdela單葯療法在FDA的48-72小時早期臨床反應的主要臨床終點上不亞於萬古黴素（vancomycin）和阿茲特龍（aztreonam）的結合療法（ClinicalTrials.gov Identifiers NCT01811732和NCT01984684）。 Baxdela具備良好的耐受性，在3期臨床中因為副作用而導致的終止率只有0.9% ，也沒有顯示出任何可能的QT間期延長或光毒性。在對照臨床研究中，該葯也沒有出現對肝功能、腎功能或葡萄糖調節的負面影響。其450毫克的口服片劑與300毫克的靜脈注射在血漿暴露量上視作生物等效。（Melinta Therapeutics新聞稿）。

圖為Delafloxacinmeglumine結構

2017年6月20日，新穎的基於口袋改造的萬古黴素類似物顯示了長效的抗菌活性

Scripps研究院的科學家報道了一類基於結合口袋的外圍結構修飾的萬古黴素類似物，這類化合物可提供D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac的雙重結合，能夠從分子層面直接避免萬古黴素的耐藥性。這些變化旨在提高抗菌活性，並提供額外的協同作用機制。在最新的研究中，一個外圍結構修飾的化合物賦予了口袋改良的萬古黴素類似物的第二個作用機制：化合物改變了細胞壁滲透性，這是對細胞壁合成的糖肽抑製劑機制的補充。結果表明，這種方法能有效地提高萬古黴素對耐葯菌的抗菌效果。此外，這類C-端修飾聯合4-氯聯苯亞甲基（CBP）修飾的萬古黴素可以表現出更強的抗菌活性（CBP-iminomethylenevancomycin, CBP-aminomethylenevancomycin和 CBP-C1-aminomethylenevancomycin），其對抗耐萬古黴素腸球菌的半數抑制濃度介於0.01至0.005 mcg/mL之間。這些新穎且強效的抗菌劑的活性可歸因於三個獨立和協同作用，其中僅需要一種D-Ala-D-Ala或D-Ala-D-Lac的結合。上述結果表明，該類結構修飾的萬古黴素類似物有望對耐萬古黴素腸球菌提供更耐久的抗菌活性且不容易迅速獲得臨床抗藥性。（Okano, A. et al. ProcNatlAcadSci U S A 2017, Advanced publication）。

上圖為CBP-Iminomethylenevancomycin結構

上圖為CBP-Aminomethylenevancomycin結構

上圖為CBP-C1-Aminomethylenevancomycin結構

2017年6月9日，Meiji Seika Pharma的化合物TS-3112有望用於對抗耐葯細菌

來自Meiji Seika Pharma的研究者和BIKAKEN的微生物研究基金髮表了一個由apramycin衍生物優化而來的氨基糖苷抗菌素化合物TS-3112的臨床前研究數據。在體外實驗中，該化合物作用於16SRNA的甲基轉移酶，對大腸桿菌、綠膿桿菌和鮑氏不動桿菌的半數抑制濃度分別為1-2，4和1-16 mcg/mL。在鼠腿感染模型中的克雷伯氏菌抑菌計數試驗中，TS-3112（10.9 mg/kg）與阿米卡星（100 mg/kg）與粘菌素（50 mg/kg）的計數值分別為5.13，7.93和5.56CFU。在大鼠（8.7 mg/kg）和狗（1.8 mg/kg）的體內試驗中，TS-3112的清除率分別為0.435和0.163 L/h/kg，分布容積分別為0.317和0.251 L/kg，半衰期分別為1.87和1.27小時，累積尿排泄率分別為64.4%和69.3%，用藥24小時後在大鼠腎臟的分布比例為8.8%。TS-3112與慶大黴素表現出類似的腎毒性，且在人類肝臟微體中保持穩定。（Ago, K. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst FRIDAY AAID LB28）。

另一項研究證實TS-3112對能產生beta-內醯胺酶的碳青黴烯類耐葯腸桿菌有很好的活性。TS-3112和阿米卡星對大腸桿菌和克雷白氏菌半數抑制濃度分別為1和大於64 mcg/mL，對綠膿桿菌的半數抑制濃度分別為4和大於64 mcg/mL。綜上，TS-3112對耐葯細菌有良好的活性，有望提供一種有前景的應對頑固細菌感染的治療方法。（Ago, K. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst SUNDAY-335）。

上圖為TS-3112結構

2017年6月8日，新型結核分枝桿菌二氫葉酸還原酶抑製劑顯示了體內活性

來自西雅圖感染疾病研究中心和華盛頓大學的團隊宣布了一種新型的應對結核分枝桿菌二氫葉酸還原酶的抑製劑SDDC-0001190。該化合物有望突破現有化合物的限制。研究人員合成了多達48個以上的二氫葉酸還原酶抑製劑P218的類似物，並在雄性C57BL/6小鼠（8-12周齡以上）的結核桿菌感染模型中測試了它們用藥18天的體內活性。為了測定IC50，化合物分別在人源和菌源的結核分枝桿菌二氫葉酸還原酶上進行了測試。結果顯示，P218可以抑制結核分枝桿菌，但對結核分枝桿菌感染的巨噬細胞活性較低（MIC90 = 1.8 mcM）且對感染的小鼠沒有體內活性，不過它在肺部組織的分布良好。P218的類似物在對結核分枝桿菌和受感染的巨噬細胞上的活性有明顯提高。其中，化合物SDDC-0001190的 MIC90降低至0.7 mcM，同時顯示了對二氫葉酸還原酶的選擇性和較低的細胞毒性。此外，SDDC-0001190顯示了較好的葯代動力學性質，半衰期為3.1h，生物利用度為26%。該化合物與二氫葉酸還原酶磺胺甲惡唑具有協同作用。（Zha, B.S. et al. IntConf Am ThoracSoc (May 19-24, Washington, D.C.) 2017, Abst A1180）。

2017年6月7日，Synereca Pharmaceuticals公司開發出用於耐藥性革蘭氏陰性菌感染的黏菌素

Synereca Pharmaceuticals公司對一系列小分子進行了協同提高黏菌素對多葯耐葯的鮑曼不動桿菌活性的測試，其中兩個化合物在近期會議上被報道。黏菌素對耐葯的鮑曼不動桿菌、克雷伯氏菌和綠膿桿菌的MIC均大於64 mg/mLM，而當化合物SYN-172B與黏菌素共同用藥時，MIC均可下降至32mg/mLM；在鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌上，黏菌素的MIC已經下降至耐藥性臨界值。化合物SYN-172B在人類血清和肺表面活性劑的存在下對鮑曼不動桿菌仍然有效。SYN-172B可在用藥8小時內降低黏菌素的有效抑制濃度，且在24小時內維持作用。對該化合物的研究仍在進行中，包括化合物對自發突變的敏感性、作用機制、安全性、毒性及葯代動力學性質等。（Swanson, S.M. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst FRIDAY-88）。

另一個化合物SYN-87A 在10 mcM的濃度下將黏菌素對多葯耐葯的鮑曼不動桿菌Ab23的MIC從大於128 mcg/mL顯著降低至0.625 mcg/mL。SYN-87A 在2-mcM濃度即可使黏菌素的MIC下降至耐藥性臨界值。此外，SYN-87A 能夠在10 mcM的濃度下將黏菌素對克雷伯氏菌2237的MIC從64 mcg/mL降低64倍，將綠膿桿菌6977的MIC降低16倍。同樣濃度下的化合物可將黏菌素對鮑曼不動桿菌Ab23在4小時的計數測試中完全殺滅且在24小時內維持有效。SYN-87A自身或與黏菌素聯用均可在生物膜上抑制鮑曼不動桿菌Ab23，且能在ATP釋放狀態下在細胞膜上協同提高黏菌素的抗菌活性。對該化合物作用機制、安全性、毒性及葯代動力學性質的研究仍在進行中。（Swanson, S. et al. 57th IntersciConfAntimicrob Agents Chemother (ICAAC) (June 1-5, New Orleans) 2017, Abst SATURDAY-149）。化合物SYN-87A已申請專利（WO 2016094730）。

2017年6月2日，新穎的吡咯並吡啶化合物KDU-731或可成為抗隱孢子蟲病的候選藥物

諾華的熱帶疾病研究所及其合作單位發現了治療由隱孢子蟲引起的小兒腹瀉的新療法。針對隱孢子蟲的化合物篩選發現了一類吡咯並吡啶化合物並進行了活性研究。該類化合物可以抑制隱孢子蟲的PI(4)K激酶而對人類PI(4)K具有選擇性。其中，化合物KDU-731顯示出了超過100倍的選擇性，對HepG2細胞的CC50為15.6 mcM，對隱孢子蟲的EC50為0.1 mcM。安全性評價提示該化合物具有心臟毒性、誘變性、致癌性或光毒性的風險。在為期2周的小鼠臨床血液學研究中沒有出現明顯的組織病理學變化，但仍有輕微的變化。KDU-731不會抑制主要的CYP450酶系和人類孕烷X受體。口服KDU-731在小鼠、大鼠和恆河猴的半衰期為2到4小時之間，其生物利用度在嚙齒動物中為37%，在非人靈長類動物中為9%。口服治療可以減少免疫缺陷小鼠的腸道感染。對受隱孢子蟲感染的新生小牛以5 mg/kg的口服劑量服用KDU-731可對腹瀉進行治療。與對照組相比，用藥組動物的治療耐受性良好並顯著減少了腹瀉和脫水。7頭小牛中有6隻在48小時內沒有脫水跡象，有5隻在72小時內緩解了嚴重腹瀉癥狀。上述研究是在有限的系統風險下完成的。對該化合物的研究仍在進行以支持其臨床評估。（Manjunatha, U.H. et al. Nature 2017, Advanced publication）。

圖為KDU-731結構

腎臟及尿路疾病

2017年6月26日，新型的SSAO抑製劑UD-014可在實驗模型中改善糖尿病腎病

一個選擇性的胺氧化酶SSAO抑製劑UD-014在鏈脲黴素感染的大鼠模型中顯示了對糖尿病腎病的治療效果。UD-014的SSAO抑制活性IC50值為3.2 nM，在正常大鼠體內顯示了口服有效及長效的SSAO的抑制活性。在注射鏈脲黴素後的大鼠模型中，每日給予1和3 mg/kg的UD-014治療4周，尿白蛋白和肝脂肪酸結合蛋白（近端導管紊亂的標誌）明顯減少。當SSAO的活性由於受到注射鏈脲黴素的影響增加了2倍以後，UD-014可以劑量依賴的對其產生抑制作用。注射鏈脲黴素後，SSAO在腎臟中的活性也會出現上調。UD-014在上述模型中沒有影響動物的體重或血糖。（Shinohara, M. et al. 77th Annu Meet SciSess Am Diabetes Assoc (ADA) (June 9-13, San Diego) 2017, Abst 503-P）。

此外，人體腎小球微血管內皮細胞受到甲胺的氧化應激後顯示出的細胞毒性也可以部分的被UD-014逆轉。甲胺會誘導SSAO的mRNA表達，這可以被UD- 014抑制；SSAO的蛋白表達也可以被UD-014抑制。以上研究結果表明，在微血管損傷中的SSAO上調是糖尿病的併發症，而UD-014具備潛在的保護作用。（Kawaguchi, T. et al. 77th Annu Meet SciSess Am Diabetes Assoc (ADA) (June 9-13, San Diego) 2017, Abst 499-P）。

呼吸系統疾病

2017年6月9日，幾丁酶抑製劑OAT- 889在氣道炎症模型中顯示有效

OncoArendi Therapeutics公司合成了一個酸性哺乳類幾丁質酶（AMCase）和殼三糖苷酶-1（CHIT1）的雙功能抑製劑，有望成為治療哮喘的first-in-class新口服療法。每日口服化合物OAT-889（hAMCase IC50 = 9 nM；hCHIT1 IC50 = 26 nM）可在急性小鼠的肺炎模型中（鼻腔吸入室內塵蟎3周）顯著減少支氣管肺泡灌洗液中浸潤性白血球（BALF）的總數量。在慢性小鼠氣道炎症模型中（7周的室內塵蟎侵入），白細胞總數能夠被劑量依賴性降低，同時BALF和血清中幾丁質分解活性也顯著降低。OAT- 889在肺組織中可以降低促炎細胞因子的mRNA，包括白細胞介素-13、白細胞介素-1和黏蛋白Muc5AC。血清中的IgE水平也可被劑量依賴性的降低。OAT-889還能夠減少氣道壁厚度和支氣管周圍的膠原沉積。OAT-889在小鼠中的葯代動力學數據很理想，其中口服生物利用度為77%，半衰期為1.88小時。（Dymek, B. et al. IntConf Am ThoracSoc (May 19-24, Washington, D.C.) 2017, Abst A3164）。

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