腦深部電刺激程式控制：展望篇

最新 07-18

無論是願意還是不願意

人機結合的時代似乎就要來了

I, Robot

之前兩篇關於腦深部電刺激（Deep brain stimulation, DBS）程式控制的文章碼了八千字，雖然寫得我頭暈眼花，但終於感覺是完成了一件事情。昨日中午小憩，朦朧中似乎有人發問：「寫了那麼多，但還是沒有說清楚為什麼電脈衝能夠治病啊！」

這是因為大腦就是一個「電」腦啊，各種電活動就是大腦工作的特徵。疾病時候會有異常的放電，而DBS就是調整電活動的。除了DBS以外，誕生於上世紀中期的電休克治療（Electroconvulsive Therapy, ECT）、以及近些年出現的經顱直流電刺激等等都是採用「電」來治療疾病。雖然DBS的具體機制還不清楚，但用電刺激調控大腦功能的基礎是存在的。儘管這一點不夠直觀，不像腫瘤的外科切除，可以看到結構上的異常，所以「切除」的治療手段就非常容易被理解。但腦子裡面的放電是切實存在的，下面是個示意圖。

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「哈哈哈，too young too simple。大腦中的信息就是蘊含在放電中的，用電去干預大腦非常符合邏輯。但請好好看一下問題：為什麼是「電脈衝」有效？為什麼不是直流電？為什麼不是正弦波？為什麼現在的DBS都是脈衝式的方波，難到你真認為區區頻率、脈寬和電壓幾個參數就能編碼大腦中的信息嗎？」

此言如平地驚雷，我一下子從夢中驚醒。現在的DBS是不是太原始了？還是簡單粗暴的電刺激就已經足夠有效？程式控制到底能做什麼？回看了一下自己的文章，損友的評論更是讓我苦笑不得。

是啊，說破天不就是幾個參數來回試唄。我們的一個抑鬱症患者，行伏隔核DBS手術，就是在外掛測試階段自己操作體外刺激器而找到最佳參數的。兩年前在美國進修時，我聽到美國同行談論中國的DBS治療。在他們印象里中，國內DBS的術後程式控制都是公司在做。為此我還專門向他們解釋，中國的情況早已今非昔比，醫生對程式控制越來越重視，大多數DBS中心都是醫生在做程式控制。然而，面對困難程式控制的患者，電極位置複查無誤後，醫生們的對策也不過是高頻換低頻、換換觸點等等，然後讓患者自行感受？很多時候醫生在程式控制時要耐心地給患者做心理疏導，充分體現「總是在安慰」這一醫學本質。就像是《火影忍者》的主角漩渦鳴人，就是憑藉「口遁?偷天換日之術」打倒了各路Boss。溫和的態度、口吐蓮花的本領對於DBS術後程式控制確實是大有幫助的，但這樣一來我們的「忍術」又在哪裡安放？

目前，DBS治療的疾病都是藥物難治的、機制複雜的大腦疾病。對於這麼多不同表現、不同病理生理的疾病，DBS電刺激的治療居然都是採用一定頻率、脈寬和電壓參數下的方波脈衝？而且參數一旦設定後就是持續不斷地「轟炸」大腦。眾說周知，帕金森病患者的癥狀會有波動，而DBS就是那麼不停不變地刺激著，從直覺來看這會是最佳方法嗎？就像屋子裡的火爐，無論室內溫度如何，都是在以一定的熱量燃燒，最終必然出現問題。部分帕金森病患者在接受DBS手術和高頻刺激後，會出現說話含糊不清的副作用，而關閉刺激後能夠恢復，這就是實例之一。

回到剛才的問題上來，為什麼DBS電刺激是形似方波的電脈衝。很可能這是歷史造就的。DBS治療的出現，並不是在理論推導下的產物，而是30年前外科醫生Benabid創造性地將術中電刺激這種電生理監測技術變成了長期的電刺激治療。其實在神經外科手術中，採用電刺激某個腦區觀察反應進而協助手術的做法由來已久。更早時候，這種手段還用在了肌肉和心臟上。假設我們回到這些時代，研究電刺激不同組織的反應時，不難想像會觀察不同強度（電壓）、或者不同持續時間（脈寬）的電刺激效果，而多久發放一次電刺激（頻率）也是需要考慮的問題。另一方面，我推測脈衝式方波的刺激模式，在工程學上容易實現。而當生產商提供給你這樣的DBS，而且實踐發現確實有效時，我們也就自然而然地接受了。

當然，大腦更為複雜，而DBS的治療效果也有其上限。越來越多的人不滿足於現狀，開始了各種嘗試。例如改進DBS電極的構造、尋找疾病的生物學標記以開展閉環刺激、嘗試其他波形的電刺激以及增加神經刺激器的功能等等。這些技術在直接或者間接方面都會影響到DBS術後的程式控制。例如方向性電極（最多可達40個觸點，如下圖）的應用可能會提高刺激的療效、減少副作用，但同時也會加重程式控制的負擔或者改變程式控制的模式，畢竟把40個觸點及組合全部嘗試是幾乎不可能的事。

方向性電極示意圖。左邊3種電極為分段式設計，截面圖如最右側所示。左數第四種電極為多觸點設計，有40個橢圓形（長徑0.8、短徑0.66）的觸點

程式控制新功能

有些技術是目前DBS產品中已經具備的，但在臨床的應用尚不廣泛。第一個要說的是程序組功能，就是可以設置幾個不同的參數組合，以應對患者癥狀的變化。目前上市的DBS產品，無論是進口美敦力公司（Activa PC，SC和RC，不包括Kinetra , Soletra和Itrel II），還是國產品馳、景昱的產品均有此功能。我是在2012年的時候首次嘗試了該功能。患者診斷為帕金森病，老年女性，行雙側STN電極植入，術後開機效果不錯，震顫、僵直等控制很好，但患者自覺行走不穩，甚至不如關機時。我嘗試用較低頻率進行刺激，行走不穩癥狀改善，但雙手在靜止時會略有震顫。因此，我給老人家設置了2個程序，A程序高頻對應於休息時，B程序低頻對應於行走，患者可以用控制器在兩個程序間切換。儘管這種解決方法並不完美，但確實對老人有所幫助。

還有一個功能是恆流刺激，理論上恆流模式更為穩定，能使刺激效果免受阻抗變化的影響，但實際當中應用的並不太多。也許這是由於電極阻抗在植入數周之後就變穩定了（參考程式控制基礎篇），即使採用電壓模式也有同樣效果的緣故。有人聲稱真正的恆流刺激並不容易實現，並不是程式控制儀中有「電流」的參數選擇就意味著可以實現恆流刺激了。對於恆流刺激我本人並無經驗。文獻中可以檢索到相應的文章，有興趣者可以查閱。在我印象中，聖猶達公司的神經刺激器是以恆流刺激為特點的，不過該產品未能進入中國市場。

有的患者同一電極上的兩個觸點有其各自獨特的作用，但又不能採用相同強度刺激時，可以嘗試一種稱之為「交叉電脈衝」的刺激方式。這種方式可以分別控制兩個觸點，形成獨特電場形狀，可以增加療效或者減輕副作用。該技術是美敦力公司產品的「獨門絕技」，臨床中也時有應用。有興趣可以讀下這篇文章：Interleaved programming of subthalamic deep brain stimulation to avoid adverse effects and preserve motor benefit in Parkinson s disease.

前面曾經提到過，低頻刺激可能對於帕金森病的步態障礙等中線癥狀有改善，但如果患者伴有嚴重震顫時，往往是無法耐受低頻刺激的。那麼採用高頻和低頻相結合的方式能否全面改善帕金森病癥狀呢？基於此假設，品馳公司開發了「變頻」刺激的模式，臨床預試驗結果顯示出較好前景，部分患者的步態障礙和構音障礙有所改善。目前「變頻」刺激正在籌備開展多中心臨床試驗，遺憾的是我們分中心的試驗工作還未開始，我還沒有親身經驗。

帕金森病患者的癥狀經常是左右不對稱，我們在程式控制中也會發現，左右腦的刺激參數是不一致的（當然這和電極植入的位置也有關）。大部分的DBS刺激器可以左右分別調整脈寬和電壓，但只能輸出相同頻率的電脈衝至雙側大腦。景昱公司的刺激器可以輸出完全獨立的兩組電脈衝，也就是左右腦可以不同頻率進行刺激。有醫生髮現這種「異頻」刺激能夠減輕中線癥狀。我個人認為如果植入兩個不同靶點時，異頻刺激會有其優勢。例如步態障礙嚴重的帕金森病患者可嘗試植入癥狀嚴重側的STN以及同側的PPN核。

電刺激的波形

國外也有很多研究團隊進行著刺激模式的優化探索。例如Akbar等人進行了雙相脈衝刺激，以及頻率變化刺激的嘗試。而Brocker等人則採用時相非規律的刺激模式，與185Hz的規律刺激進行對比，發現部分非規律刺激對於運動遲緩的改善可能更好。類似的研究還有很多，非常規刺激研究的結果有好有壞，也確實發現了一些值得繼續探索的新刺激模式。然而，上述的研究大多是在術後外掛時期或者換電池術中臨時進行的，目前還缺乏長期刺激的效果觀察。這些非常規刺激模式還沒有嵌入到現有的DBS產品中，但可以預見的是，如果採用這些新模式，程式控制的複雜性又會增加。非常規刺激模式示例。A 雙相脈衝刺激；B 可變頻率脈衝刺激，即在設定的頻率上下有20%的波動；C 非規律時相刺激。

程式控制輔助軟體

之前我們說過，程式控制就是在控制大腦中的電荷密度分布，使刺激形成的電場與電極周圍的解剖相匹配。這個過程可以通過刺激測試的反應和術後複查的影像來進行想像。但該過程還是有些抽象，所以就出現了相應的軟體來協助這一過程。這種軟體通過術前的MRI與植入電極後的CT影像相融合，再套用人腦解剖圖譜，從而顯示出各觸點周圍的解剖結構，並可以根據設定的參數顯示出電場來（下圖）。這種工具可以協助程式控制師建立刺激的空間模型，從而提高程式控制的效率，特別是在觸點選擇較多時更有價值。有的DBS中心在使用自己編程的類似軟體，而美敦力公司的同類產品也已經在國外上市，據說很快也會進入中國。需要說明的是，由於局部解剖和阻抗的個體差異，軟體不可能準確顯示出所有信息，最終還是需要程式控制醫師詳細觀察患者對刺激的反應來決定。程式控制輔助軟體，可以根據影像資料模擬出核團及電極，以及電刺激形成的電場

不程式控制才是最好的DBS

儘管DBS新技術不斷出現，但從上述內容來看似乎會使程式控制變得更為複雜。實際上，無論是醫生還是患者，最終的希望都是不需程式控制。有些患者的家離醫院很遠，特別是帕金森病患者本來就是運動不便，反而需要走很遠的路去醫院程式控制，這看上去都似乎有些諷刺。而站在醫生特別是外科醫生的角度，最希望的就是「手到病除」，植入的DBS刺激器能夠自行發放適宜的電刺激。因此，自適應、閉環DBS是目前研究的大熱門。很多專家都在探索特異性的生物學標記物而構建閉環刺激。其中基底節區β頻段局部場電位振蕩是人們期許最多的一個指標，美敦力公司甚至已經基於此生產出了帶感知功能的刺激器，但遺憾的是相應研究並沒有國內醫生參與。品馳公司研發的可記錄腦電信號的神經刺激器也即將上市。另外，β振蕩性電活動並不是目前研究的唯一生物學標記物，運動皮層的電活動、生化指標以及可穿戴設備（震顫監測）等等都應用於閉環刺激研究中。但鑒於疾病的複雜性，確定最佳的神經生物學標記物仍存在困難，反饋式電刺激真正應用於臨床仍有很長的路要走。而且對於不同的癥狀，我們可能需要不同的生物學標記物。

遠程程式控制

在閉環刺激實現之前，程式控制還是得醫生來做。前面已經提到，對於患者來說，空間上的距離是進行程式控制的困難之一。因此，應用互聯網技術進行遠程程式控制是值得探索的領域。在這個方面，國內的公司走在了前列。近1年來，我應用蘇州景昱公司的遠程隨訪平台進行了該方法的探索研究（非醫療服務），目前有近百人次的嘗試。首先說結論：1、遠程程式控制是一項方便了患者的技術，但可能會增加醫生的工作量；2、無法查體的缺陷使遠程程式控制更適用於熟悉的患者，首次開機還是要當面程式控制；3、遠程程式控制安全，但通訊質量受網路環境影響較大。

目前的遠程醫療，最常見的形式是遠程會診，多見於醫生之間的通訊交流，並最終由當地的醫生為患者實施診治操作。而這裡所說的遠程程式控制，是醫生通過遠程技術直接診治患者的模式。該功能的實現需要在醫生端和患者端進行一定的配置，並通過雲端進行連接。患者家中需要安裝一台特殊的遠程設備（俗稱「穿越寶」）並接入互聯網，該設備可以無線連接患者的神經刺激器並傳輸程式控制信號，並且錄製患者的影像語音資料並上傳至雲端。醫生端則需要使用一台PC並安裝相應的程式控制軟體，收發刺激器參數信息和音視頻信息。完成需要的配置後，醫生就可以和遠在千里之外的患者進行交流，並直接控制患者的神經刺激器以完成程式控制。當然，患者端可以關閉遠程設備，醫生也僅有在得到患者允許時才能連接到患者家中的「穿越寶」。

遠程程式控制的過程和面對面程式控制是一致的，程式控制命令的發放傳輸由點擊程式控制儀改成了點擊滑鼠，但操作的內容並無不同。當然，患者的觀察只能通過屏幕，其解析度是無法和直視相比的，好在基本夠用；另外攝像頭可以進行雲台控制進行旋轉以彌補視野的不足。程式控制中會遇到信號中斷、數據傳輸耗時等情況，這主要是受網路環境的影響，導致程式控制效率的下降。以下的視頻就是在做遠程程式控制的實際情況：建立網路連接後首先用「穿越寶」（注意畫面中左下方手中的設備）無線連接患者的神經刺激器，打開刺激器並增加電壓進行刺激後，患者的震顫癥狀消失。

除了解決程式控制的空間限制之外，該平台也可以作為患者問診和醫生隨訪的工具。實際上，無論是遠程還是當面程式控制，醫生要做的都不僅僅是調整下參數，而是針對患者的癥狀提供最佳的綜合治療方案，並研究總結未知的、難以處理的臨床問題。我把這樣的程式控制稱之為「程式控制+」，這也是程式控制工作應該是由醫學專業人員來做的原因。

DBS治療是個奇蹟，但並不完美。對於很多難治性神經精神疾病，DBS的療效仍在研究中；即使是治療帕金森病的運動障礙，DBS也會遇到難以處理的中線癥狀（姿勢步態障礙、發音困難等）。我相信最有效的電刺激治療一定不是持續的、無差別的電脈衝轟炸。30年的經驗已經告訴我們，這種方法的療效在不同患者間有很大的變異（如患者癥狀的改善可以是30%到100%不等）。未來的DBS治療中，程式控制醫師可能需要了解個體的生物學標記物特徵、獲得更清楚的電極位置及周圍結構影像，然後再採用特定的刺激模式進行干預，最終提高DBS治療的精準度（precision）。我想，這也算是現在非常火熱的精準醫學的概念吧。

參考文獻：

Meidahl AC, et al. Mov Disord. 2017 Jun;32(6):810-819.

Rossi PJ, et al. Front Neurosci. 2016 Apr 6;10:119.

Brocker DT, et al. Exp Neurol. 2013 Jan;239:60-7.

Christopher WH, et al. Exp Neurol. 2013 September ; 247: 296–302.

Ughratdar I et al. J Parkinsons Dis. 2015;5(3):483-96.

西安第四軍醫大學唐都醫院神經外科李楠

——人腦也是個「電」腦啊

所以我是個會修電腦的神外醫生

程式控制三篇終於寫完了，前兩篇鏈接如下：

（一）腦深部電刺激程式控制：基礎篇

（二）腦深部電刺激程式控制：實踐篇