低級別膠質瘤輔助化療的應用現狀與研究進展

本文原載於《中華神經外科雜誌》2017年第2期

神經膠質瘤是顱內最常見的原發性神經上皮腫瘤。根據2007年WHO中樞神經系統腫瘤分類，其中Ⅰ級和Ⅱ級屬於低級別膠質瘤，成年人中多數為Ⅱ級膠質瘤，主要包括星形細胞瘤、少突膠質瘤和少突星形細胞瘤[1]。儘管低級別膠質瘤生長相對緩慢，但有複發和轉化為高級別膠質瘤的傾向，臨床上存在較高的致殘率和病死率。低級別膠質瘤主要發生在30～45歲的青中年，其預後具有較大差異，中位生存期為5～12年，經有效治療也可延至20年左右[2]。因此，在治療策略上除了應儘可能延緩腫瘤生長速度、延長無進展生存期及總生存期，更應注重改善患者治療後的生命質量。最大化安全切除是低級別膠質瘤重要的初始治療手段，在此基礎上放療的輔助治療作用已較為明確，而輔助化療的臨床地位仍有待商榷，亟需開展高級別的臨床循證醫學研究。本文擬對低級別膠質瘤輔助化療的應用現狀與研究進展作一簡要綜述。

1

輔助化療的地位

目前，對於低級別膠質瘤的治療方案尚存較多爭議，比較一致的觀點認為最大限度地降低腫瘤細胞負荷(切除範圍>90%)能有效提高患者的生存率[3]。根據《美國國家腫瘤協作網(NCCN)指南(2015版)》 [4]和《中國腦膠質瘤診療規範" (2015版)》 [5]，建議術後行放療和(或)化療。既往臨床神經外科醫生多傾向於採取術後放療，雖能在一定程度上控制腫瘤複發，但同時也可能導致放療後患者神經認知功能障礙等不良反應。尤其對於首診年齡

低級別膠質瘤的進展相對緩慢且阻隔於血腦屏障，曾一度被認為是化療不敏感腫瘤。然而，愈來愈多的臨床研究結果表明，低級別膠質瘤也具有一定的化療敏感性。因此，化療雖不是傳統意義上低級別膠質瘤患者術後的首選治療手段，但仍不失為術後輔助治療的一種重要選擇而漸受關注。由於美國腫瘤放射治療協作組的一項前瞻性隨機對照試驗RTOG9802[7,8]已證明術後輔助放療可以顯著延長低級別膠質瘤的無進展生存時間(而非總生存時間)。因此，目前化療多與放療聯用，或用於放療後複發的患者。從輔助化療應用於低級別膠質瘤治療至今，儘管許多醫療機構在不斷嘗試不同的輔助化療方案，輔助化療的客觀療效及應用方案始終備受爭議，到目前為止也未能規範。

2

輔助化療的臨床應用

目前，關於低級別膠質瘤輔助化療方案的選擇在學界可謂眾說紛紜，主要的討論點在於：化療的客觀有效性；化療起始時間及療程選擇；術後輔助化療能否替代輔助放療；化療如何與放療聯合應用；哪類患者能更受益於化療，即化療敏感性預測指標的探索性研究。現階段常用的化療藥物有傳統的PCV(甲苄肼＋洛莫司汀＋長春新鹼)化療方案以及目前佔主流地位的替莫唑胺(temozolomide, TMZ)[4,5]。

近年來，RTOG9802研究在學界備受矚目，該試驗將1998～2002年期間診斷為低級別膠質瘤的251例高危患者(年齡>40歲或腫瘤未全切除者)隨機分為兩組，試驗組患者術後接受放療＋6個周期PCV化療，對照組術後僅接受放療。早期研究結果表明，雖然試驗組的5年無進展生存期更高(63%比46%,P＝0.05)，但兩組5年總體生存期接近(72%比63%,P＝0.13)[7]。在2014年美國臨床腫瘤協會(ASCO)年會上，Buckner公布了此項試驗的進一步長期隨訪結果(該試驗結果2016年發表於《New England Journal of Medicine》[8])，表明相對於單純放療而言，放療＋PCV化療方案可明顯延長患者的中位生存期(13.3比7.8年，P＝0.03)、中位無進展生存期(10.4比4.0年，P＝0.002)以及總生存期(P＝0.003)，提示在放療基礎上加用化療可能有延遲生存期的效應。並提出男性患者、星形細胞瘤或以星形細胞瘤為主的混合膠質瘤患者預後相對較差。近10年來，多位學著針對TMZ的回顧性研究及小樣本的前瞻性臨床試驗表明，TMZ對於無論是新診斷還是複發性低級別膠質瘤都有一定的客觀應答率，且耐受良好[9,10,11,12,13,14,15,16,17]。van den Bent[18]和Field等[19]學者認為，儘管目前尚無臨床試驗就低級別膠質瘤PCV方案與TMZ各方案的化療療效做過比較，但由於TMZ可口服，易於透過血腦屏障，並且較PCV不良反應輕等特點，現臨床上傾向於使用TMZ方案。

目前常用的TMZ化療方案有3種：(1)經典方案：每天200 mg/m2，持續5 d，每4周重複一次；(2)劑量密度方案：每天75 mg/m2，持續3周，每4周重複一次；(3)每天75 mg/m2，持續7周，每11周重複一次。Lashkari等[20]回顧了2003～2009年期間報道的18項臨床試驗(共708例患者)，比較以上3種方案的療效及毒性，認為經典的標準5日方案比延長的劑量密度方案可能在無進展生存期和客觀應答率上獲益更多。但由於各項實驗分析差異較大，且樣本量均較小，亟需開展大樣本、前瞻性的隨機化臨床試驗或前瞻性隊列研究，以得出更可信的結論。

低級別膠質瘤患者放化療單獨治療與聯合治療的選擇也同樣存在較大爭議，目前越來越多的研究提出不同分子生物指標的患者適用於不同的輔助治療方案。2006年歐洲癌症研究組織(EORTC)和加拿大國家癌症研究所(NCIC)發起臨床實驗EORTC22033/26033，以比較單獨TMZ化療和單獨放療的療效。試驗中來自10個國家18個醫療機構的477例患者隨機接受放療或TMZ化療。其初步結果在ASCO 2013年會上公布[21]：與放療相比，單獨接受化療的高危低級別膠質瘤患者的無進展生存期並無明顯差異。近期《Journal of Neuro-Oncology》發表了一系列系統綜述，認為對於新診斷的高危低級別膠質瘤患者，放療或仍為必不可少的輔助治療，但在放療之前需仔細考慮其風險，如死亡、認知功能障礙、代謝功能異常、惡變等。化療則應考慮在可獲益人群(特定分子指標改變)中應用於術後早期，以推遲放療介入，既可控制腫瘤細胞負荷、延長無進展生存期和總生存期，亦可減少放療不良反應，改善臨床癥狀。儘管新診斷的低級別膠質瘤輔助化療的相關文獻報道眾多，但目前仍無充分證據明確化療藥物的選擇、術後化療起始時間、應用周期以及何時聯合放療等問題。而對於複發的低級別膠質瘤，其挽救治療方案的完善亦有待於進一步探索[22,23,24]。

3

輔助化療的安全性

輔助化療的不良反應同樣不容忽視。在許多研究中未見低級別膠質瘤化療的藥物毒性反應相關報道。然而，前文提到的RTOG9802試驗[8]則提出放療＋PCV方案的試驗組比僅做放療治療對照組的嚴重藥物毒性反應概率明顯增高，主要表現在3級及4級血液淋巴系統毒性上。此外，對於TMZ的不良反應，Pouratian等[14]對25例行劑量密度方案治療的低級別膠質瘤患者進行了詳細分析。研究發現，最常見的不良反應為：乏力(76%)、淋巴細胞減少症(72%)、便秘(56%)及噁心(52%)。其中白細胞減少症是最常見的高級別藥物毒性，約48%患者出現3級淋巴細胞減少症，而4級、5級並未在研究過程中出現。同時乏力、便秘、噁心等癥狀在對症處理後，均可得到較理想的控制。個別患者因嚴重的血細胞減少或不可耐受的噁心而將治療方案轉為經典的標準5日方案後，患者相應的藥物毒性癥狀得以緩解。而淋巴細胞減少症似乎是TMZ劑量密度方案所特有的不良反應，但在經典的標準5日方案中未見報道[25,26,27]。總而言之，目前低級別膠質瘤輔助化療的安全性問題仍需結合其療效行進一步觀察和研究。

4

化療敏感性預測的研究進展

現階段神經腫瘤分子分型已逐漸成為WHO組織病理分類必不可少的補充，甚至其預後及預測意義已超過組織病理。異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、染色體1p/19q共缺失與O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子甲基化3個經典指標因其有診斷、預後、預測意義，現已被有條件的醫療機構常規檢測[28]。

染色體1p/19q共缺失見於約0%～10%的星形細胞瘤、21%～59%的少突星形細胞瘤及39%～70%的少突膠質瘤[29]。1p/19q共缺失腫瘤具有同等組織病理下更好的預後。雖然有1p/19q共缺失的腫瘤侵襲能力是否比無共缺失者低這一點尚無定論，但前者確實對放療和烷化劑化療更加敏感。EORTC2695和RTOG9402試驗[30,31]評估了放療前或放療後實施PCV方案化療，發現將PCV聯合輔助放療可提高生存期，但在具有1p19q共缺失的亞組中，只在6年以後的隨訪中明顯體現出優勢。因此，1p19q同時具有預後和預測作用，這將在一定程度上影響治療方案的選擇。

MGMT能將DNA分子中鳥氨酸O6位置上的烷基移除，從而起到修復洛莫司汀、TMZ等烷化劑損傷的作用。MGMT啟動子甲基化會導致該基因的沉默，減少MGMT蛋白產物的濃度，從而失去上述功能。MGMT啟動子甲基化在低級別膠質瘤中的發生率在各研究報道中差異較大(47.5%～92.6%)[32]。目前，多項研究已明確MGMT啟動子甲基化陽性的高級別膠質瘤患者對TMZ化療更為敏感，且可作為一個預測指標和獨立的預後指標[32,33]。而這一結論對於低級別膠質瘤患者是否同樣適用，目前尚未達成共識。大多研究表明[10,11,13,17,34,35,36]，MGMT啟動子甲基化陽性的低級別膠質瘤患者有更長的生存時間，但對TMZ是否更為敏感目前尚無定論。

IDH催化由異檸檬酸酶轉化為α-酮戊二酸的氧化脫羧反應。IDH1突變見於約74%(0%～88%)的星形細胞瘤、80%(50%～100%)的少突星形細胞瘤以及76%(67%～84%)的少突膠質瘤[4]。而IDH2突變在低級別膠質瘤中的發生率則更低。多項臨床試驗表明[16,34,37,38]，IDH突變是提示低級別膠質瘤患者較好預後的指標。IDH1突變腦膠質瘤的中位生存時間是IDH1野生型者的2～10倍。但和MGMT啟動子甲基化一樣，IDH突變患者是否對TMZ化療更敏感仍未得到一致結論。有研究認為，IDH突變可增加低級別膠質瘤對化療的敏感性；而另有研究得到相反的結果，並認為IDH突變的低級別膠質瘤具有更高的惡性進展風險[16,17,37]。上述爭議提示可能還有其他未被發現的分子指標作為混雜因素，且其預測作用或可超過IDH。此外，IDH狀態具有非常重要的診斷價值，尤其在識別瀰漫性膠質瘤和對反應性膠質增生及其他IDH野生型腫瘤實體的鑒別診斷中[28]。

前面所述的3種基因突變並非相互獨立。例如，IDH突變的腫瘤一般會伴有MGMT啟動子甲基化；1p19q共缺失的腫瘤往往都有IDH突變等。在2016年《Lancet Oncology》雜誌上，EORTC22033/26033試驗公布了其最終研究成果[39]：對於IDH突變且1p/19q無共缺失的患者，單純放療的無進展生存期明顯優於單純TMZ化療的患者，且在對患者的遠期認知功能障礙方面也無明顯差異。對於IDH突變且1p/19q共缺失的患者，以及IDH野生型患者，單純放療與單純TMZ化療的無進展生存期均無明顯差異。因此，該文章並未得出支持單純TMZ化療的結果。然而，該試驗結果只有IDH突變和1p/19q共缺失這2種分子病理指標，其他分子病理指標，如MGMT、TERT、ATRX等尚未納入結局分析，故低級別膠質瘤術後放、化療的選擇和時間安排上仍需更多、更高級別的循證醫學證據以及更廣泛的分子分型研究。上述3種分子指標也應加入到低級別膠質瘤輔助治療決策的研究。重要的是，特定治療的決策一定是根據患者的組織病理分類、分子分型、腫瘤位置、放療靶體積以及因放化療毒性所引起的不良反應等[28]。值得關注的是，2015年6月在《New England Journal of Medicine》上報道的由美國梅奧診所、加州大學洛杉磯分校和腫瘤基因組圖譜計划進行的1 087例膠質瘤分子病理學檢測[40]，以及2016年1月在《Cell》上報道的來自哥倫比亞大學醫學中心、巴西聖保羅大學和美國德克薩斯大學關於神經膠質瘤遺傳特徵分類的大型跨國研究[41]。這些研究指出分子指標對於膠質瘤的精確診斷和明確預後的價值，遺憾的是未能完成對治療預測的深入分析。

綜上所述，目前低級別膠質瘤輔助化療可明確改善部分特定患者的療效，在低級別膠質瘤的綜合治療中已佔有一定席位。最前沿的學界進展及循證醫學證據給予我們的指導是：(1)臨床方面：在綜合考慮輔助化療可能存在的療效與安全性的情況下，行1p/19q缺失、MGMT啟動子甲基化、IDH突變、TERT、ATRX等分子分型，對於可收益患者採用包含輔助化療的個體化治療方案。(2)科研方面：開展更大樣本量的前瞻性臨床隨機對照試驗。評價內容包括藥物、劑量、方案之間的比較；與放療聯合應用和時間順序的比較；更重要的是，可預測化療敏感性的分子指標的全基因探索等，以重複觀察和評價低級別膠質瘤患者輔助化療的利弊。

參考文獻略

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！