大狐筆記子宮內膜增生

最新 07-20

路漫漫其修遠兮

子宮內膜增生

子宮內膜增生疾病是以子宮內膜發生增生改變為特點的一組疾病，這個定義像繞口令一樣。對於這一疾病，我們要了解它從哪裡來，是什麼促進它發生，如果選擇治療方法以及如何監測。

它是器質性疾病，發生了形態和結構的明顯改變，但常繼發於排卵障礙之後，內源性雌激素長期刺激，沒有孕激素拮抗而發生的內膜病變，引起體內雌激素升高的或外源性雌激素，如單一的雌激素補充，在1年可有20%的女性出現內膜增生，並且無論劑量大小，沒有拮抗的雌激素補充都會增加內膜癌的發生風險，尤其是在使用1~3年後，而即使加很少量的孕激素也會降低這一風險。

它是癌前病變，但大部分可消退，少數持續，只有較少人進展為癌。

它具有可逆性，結合年齡、發病風險因素、病理分類選擇恰當的方法，以孕激素為主的方案可幫助很多有生育要求女性完成內膜轉化並保留了生育潛力，注意此用詞，說的是潛力，因為我們通過藥物治療暫時只是保住了土壤，生育還有其它的因素。

關於它的專屬指南很少，多數在AUB或內膜癌的診療中提及，在2015年美國婦產科協會、香港婦產科協會和英國皇家婦產協會分別發布了子宮內膜上皮內瘤樣病（EIN）、和子宮內膜增生的臨床管理指南，其中提供了很好的臨床證據來幫助我們作出選擇。

影響內膜增生臨床決策的因素主要有誘發風險因素、年齡、病理分類和治療方法，以下我們會逐一說明，其中的治療方法是具有雙重意義的，一是幫助我們了解內膜增生是否有可逆性，二是幫助我們及時選擇其它有效治療方法。

在藥物治療上，我們一定要遵循16個字，規範用藥，長期堅持，定期監測，及時助孕，而藥物治療啟動後，對內膜的和治療效果的監測與隨訪是非常重要的。也是我們要了解的主要內容之一。

決策影響因素1：風險因素

在內膜增生的診療中有兩大檢查非常重要，一是病史詢問，一是內膜活檢。

治療前子宮內膜採樣器對絕經前和絕經後內膜癌的檢出率可達91%和99.6%，治療後診刮優於採樣器，宮腔鏡優先。活檢我們既往我們多通過分段診刮，但甚至有60%的可能我們是沒有刮到病變的內膜，所以宮腔鏡下直視活檢現已被推薦為金標準，尤其是在超聲下發現內膜增厚、息肉可能和頻繁陰道流血的情況下。

那病史我們問什麼，問的是誘發內膜喪生的風險因素，主要包括三大方面，一是單一雌激素的長期暴露，如月經相關的因素和性激素治療，前者包括晚絕經，早初潮和慢性無排卵等，後者包括對有子宮的病人施行單一雌激素補充，乳腺癌病人長期使用他莫昔芬，以及不規範的HRT等，二是可導致內分泌障礙的代謝類疾病，如內膜癌的三大風險因素，肥胖、高血壓和糖尿病，其它的如不育、PCOS和分泌性激素的腫瘤等，三是遺傳因素導致的易感性，如林奇綜合征、結腸癌等。另外免疫抑制可能也發揮了作用，比如PCOS也是具有慢性炎症改變的疾病，有多種炎症因素和細胞因子失調，比如腎移植的病人發生AUB，與沒有移植的病人相比，內膜增生的風險會增加2倍。所以詳盡的病史和相關風險因素的識別可以幫助我們找出線索，一方面發現病因所在，另一方面在傅孕激素轉化內膜成功後，如果不糾正這些風險因素，複發風險和進展為癌的風險仍非常高，需要高度重視。

在基因水平上，已認識到多種基因在I型II型內膜癌中的表現和發生特點，其中抑癌基因PTEN和P53在兩種內膜癌的表現特點明顯，已應用在臨床當中進行預後預測，但在內膜增生進展為癌的預測中，還是難點，仍有非常多的不確定性，故應用起來暫時較為困難，並未作為常規。

在誘發內膜增生的風險因素當中，有一些熱點問題大家均作出了探討，比如他莫昔芬的使用，在絕經前並不增加內膜癌的風險，但在絕經後的女性使用時，尤其劑量為40mg/d的女性發生內膜增生的可能性增加，所以在使用他莫昔芬期間，出現任何異常的子宮出血、陰道血性分泌物、點滴樣出血或白帶都應該檢查，尤其是絕經後的婦女。

與肥胖相關的指標如BMI、體重、腰圍，腰臀比等與內膜癌的發生均有相關性，BMI每增加5單位，發生內膜的RR值為1.54.肥胖中有%有胰島素抵抗，而胰島素抵抗中有%肥胖，需要注意的是，胰島素升高是發生內膜癌的獨立因素，即無論胖不胖，胰島素升高，內膜癌發生的風險也升高，因素高胰島素和胰島素抵抗是需要我們高度重視的，也是治療的著眼點之一。

熟悉這些風險因素，可以幫助我們判定病因，協助治療和進行良好的長期綜合管理。

影響決策因素2：

年齡在內膜增生和癌的區分中有鑒別的作用

年齡在內膜病變的判斷上是可以起到鑒別作用的，主要是因為內膜增生和內膜癌有著非常顯著的年齡特點。子宮內膜增生可以發生在女性生命各階段，年齡峰是在60歲，而內膜癌多發生在絕經之後，如以上資料中我們可以看到，40歲前，40~55歲和55歲發生內膜增生分別為1%、6%和15%，而癌的發生分別是0、0.4%和7%，絕經前多為增殖期或分泌期，絕經後多為萎縮的內膜，因為資料並沒有給出所有的數據，不能說絕對地正確，但給了我們重要的提示。

這是兩份關於內膜增生發生年齡段的資料，大家可以作以參考，上面一份來源於美國，單純增生和複雜增生在50~54歲，，不典型增生在60~64歲居多，下面一份來源於韓國，內膜增生在46~50歲居多，內膜癌在51~60歲間居多，所以我們在提供給病理科關於內膜的資料時一定要提供真實的年齡，有部分特殊的社會原因，病人的真實年齡和身份證上可能相差很多，我見到相差最大的是15歲。年齡對於鑒別內膜病變有非常重要的作用，如前所述，不同的年齡段女性發生內膜增生時，盡量確保不過分診斷，也要避免過低診斷。

影響決策因素3：病理分類

內膜增生的病理分類經歷了較長時間的變遷，對於內膜的診斷，我們期望能夠準確得出是否為以下三個結論：是不是正常周期中的內膜、是不是內膜增生，是不是內膜癌。正常月經周期的內膜有月經期、增殖期和分泌期三種，絕經後萎縮的內膜也是正常的。在有排卵的月經周期中，內膜如鳳凰涅槃一樣，雌孕激素通過協同和對抗共同完成了內膜的分泌或蛻膜改變，形成月經，修復內膜和內膜重建，這個過程雖然幾百次的重複卻沒有傷痕，有著讓人費解的特殊機制。

在描述內膜變化時，常用增生和增殖兩個詞，在既往，這兩個詞的意義是沒有細分的，現在我們來描述卵泡期的正常子宮內膜的變化周期時，多用增殖期，這和以前說的增生期是一個意思，可以理解為生理性增生，英文用的都是proliferation，hyperplasia，表示growth，細胞的生長和數量增多，而在描述病理變化時，多用增生，英文相應的是hyperplasia，這是個希臘詞演化來的，hyper表示over，過度了，plasis表示formation，是形成的意思，合在一塊就是形成的過火兒了，搞大了。所以在漢語當中，可以認為增生是增殖的結果，由於一系列因素引起細胞增殖，不僅有原細胞的增殖，也有幹細胞來源的新細胞參與，最終導致增生。

生理性的增生包括激素性增生和代償性增生，前者如青春期女性的乳腺上皮，正常月經周期的內膜增殖期，妊娠期平滑肌的增生等等，後者包括損傷後的組織增生，比如肝切除後肝細胞的增生；病理性的增生，咱們內分泌當中最常見的，比如，內膜在雌激素的作用過度增殖，變為單純增生或複雜增生，甲狀腺、腎上腺等在相應激素作用下導致的結節樣增生等等。

增生的特點是刺激一解除，增生就停止，比如我們用孕激素轉化內膜，增生就能被抑制，但持續性病理增生就可以發展為腫瘤，比如本來是子宮內膜增生症，天長日久不加干預，就變成了內膜癌。

對子宮內膜增生進行正確的病理分類對於臨床治療和預後判定是非常重要的。而這種分類不要太複雜，簡單易懂可重複，易操作，指導性強，是我們的渴求，但是實踐證明這是一個非常困難的工作，從1961年開始，不同的學者提不同的分類法，包括我們曾很熟悉的良性增生、不典型增生、腺瘤樣增生，腺囊樣增生，增生過長等等，WHO在1994、2003和2014年分別修訂了分類法，以1994年的影響最為深刻。WHO的分類法與內膜癌的關係密切，在描述內膜時強調細胞異型，在2014年的修訂中索性去年了對結構改變的描述，直接說是不是細胞異型。EIN是2000年提出的概念，代表著內膜癌前病變的惡性潛能，並且與宮頸和陰道等部分的命名一致，具有連續性。它更強調組織結構以及與背景腺體不販細胞學改變，病理醫生可通過一定標準在切片上作出診斷，EIN可以對兩種不同的增生類型進行識別，一是對異常激素環境有廣泛反應的正常多克隆性繁殖性子宮內膜，二是對局灶產生的，有向腺癌轉化風險的，內在的增殖性單克隆性病變，但這一概念同樣存在缺陷，例如不是所有不典型增生是單克隆性的、此分類中把病變的最小直徑定為1mm，但部分病變可能是比1mm要小的，有可能掩蓋疾病。與WHO標準相比，70%的不典型增生可以歸為EIN，但複雜性增生伴非典型性並不完全在EIN中，所以在現仍以WHO分類為主，如果符合EIN時，可請病理醫生標識在後，供臨床參考。

化生的識別對治療與監測有重要意義。

影響決策因素4：孕激素治療反應

以下內容均以圖示，供大家參考，其中孕激素用量的計算我覺得是著重需要掌握的。另外，在2009年功血指南，曼月樂環（LNG-IUS）可用於子宮內膜逆轉後的治療；如果未逆轉，仍需大劑量孕激素治療。2009年功血指南上指出：年齡>40歲，不要求生育者，有不典型子宮內膜增生以上的病變，建議切除子宮。自2015至2016年，ACOG的EIN實踐指南、部分系統綜述、RCOG/BSGE的子宮內膜增生管理中，均提到了使用宮內緩釋系統的優越性，LNG-IUS比口服孕激素能獲得更好的效果，甚至可以不必考慮胰島素抵抗等狀態的干擾，比連續口服孕激素更有效，並且不再提倡後半周期使用孕激素，鑒於我國指南的長期使用，可以根據病人的實際情況酌情選擇，口服孕激素治療不典型增生的轉化率為69%，而LNG-IUS可達90%。