外國學者主導中國病人資源進行研究引發爭議

發表在生物預印本網站bioRxiv的文章引發爭議

撰文 葉水送、陳曉雪、邸利會

責編 李曉明

編者按：

當需要用大量中國病人作為標本資源進行研究時，由外國還是中國科學家主導是一個國家資源保護的原則性問題，還是科研實力競爭的具體問題，存在不同的看法，有時甚至引起激烈的爭論。

「作者里無一是中國單位。」

「我不是民族主義者，但這種研究有點祖墳被挖的感覺。」

「對中國歷史的研究，國際上別人說了算，『中國人』的研究也是別人說了算。」

7月19日，一篇有關漢族人群大規模遺傳數據研究的文章，在一個擁有近四百位國內外華人科學家的群里引起激烈討論。

該文章2017年7月13日發表在生物預印本網站bioRxiv上，標題為「A comprehensive map of genetic variation in the world』s largest ethic group-Han Chinese」。這篇文章通過分析目前規模最大的漢人基因組數據揭示了中國人群的遺傳結構組成，並結合人群的地域分布第一次發現了基因組水平上漢人分布也存在「東西軸向」遺傳特徵以及人口特徵。

無獨有偶。在在今年的2月14日，《自然》雜誌子刊Science data 也發表了一篇基於同一批數據的研究論文「11670 whole genome sequences representative of the Han Chinese population from the CONVERGE project」，同樣對中國人群的遺傳及進化特徵進行了分析。

令人遺憾的是，這兩篇文章的第一作者或通訊作者，均不是來自國內科研單位。

中國人遺傳數據「遺落」外國學者手中？

為何如此大規模的中國漢族人群全基因組遺傳數據（5300多名重度抑鬱症患者及5300多名對照組人群的全基因組測序數據），「遺落」到外國學者手裡，而中國學者未能扮演主要角色？

這得從10年前開始的一項大規模中國人抑鬱症遺傳項目說起。

10年前，由牛津大學、弗吉尼亞聯邦大學及中國50多家醫院共同參與，成立一個有關於中國人遺傳數據的國際聯盟——CONVERGE（CONVERGE: China Oxford and VCU Experimental Research on Genetic Epidemiology）。該項國際合作研究的基地設在上海復旦大學華山醫院，該醫院也是這一國際聯盟的中方牽頭單位。迄今為止，這仍是中國漢族人群最大的全基因組研究項目。

在該項目官網上展示的領導該研究的4位主要PI，包括英國著名精神病學家及人類遺傳學家、牛津大學教授Jonathan Flint、牛津大學臨床試驗和流行病學研究室高級研究員Yiping Chen、弗吉尼亞聯邦大學Kenneth Kendler，以及復旦大學華山醫院精神病科主任施慎遜。他們從來自23個省份、45個城市中的58個省級精神衛生中心或綜合醫院精神科，獲得了5303名重度抑鬱症患者的全基因組數據，對照組的5337多名患者則主要來自國內綜合醫院及社區醫院，曾經有過輕微治療的人群。

2015年7月，該項目里程碑式的科研成果發表在《自然》雜誌上，研究者發現了兩個與抑鬱症相關的基因位點。這項研究公布後，在國內外引起熱議。《自然》雜誌新聞欄目專門刊載一篇文章介紹，並表示，「沒什麼人能比Flint發現抑鬱症與遺傳之間的關聯，更讓人驚訝了。」此前數個有關抑鬱症的大規模人群基因組數據研究，均以失敗而告終。甚至連Flint本人都對這一成果，感到不可思議。

上圖：2015年發表在《自然》雜誌上的研究論文（來源：Nature)。下圖：主導CONVERGE 項目的Flint教授（來源：zdnet.com）

Flint和其合作夥伴Kindler之所以選擇中國開展這項研究，主要是因為「中國擁有龐大的抑鬱症患者人群，而且他們未被診斷」。

中國學者未能主導的國際合作？

同一研究在國內卻引來異議，為何這項5303名重度抑鬱症患者和5337名健康人群的數據（所有被試均為女性）被外國學者獲取，並將相關研究發表到國際刊物上，而國內學者未能共同扮演主導角色或共同主導的角色？

對於2015年發表的這項研究，中國科學院神經科學研究所研究員仇子龍表示：「文章出來時，就（覺得）很有問題了。科研合作是可以的，但是一個不是以中國人為主導，研究對象卻全是中國人的研究還是讓我們非常吃驚，1萬多個全基因組測序數據被全部公布出來，在網上免費下載，他們的做法雖然說『符合』國際研究的準則，但是在這個對中國人有史以來最大規模的遺傳學研究中，中國科學家的角色是什麼？」

此次bioRxiv論文發表後，再次引發國內研究者熱議，而且觀點不一。

關注此事的德國癌症研究中心終身研究員劉海坤表示，「根據相關介紹，這是最全、最大、非常純的漢族人群的資料庫。」

浙江西湖高等研究院研究員鄭厚峰表示，「其實現在國際上還是很缺少中國人群的數據，國際千人基因組計劃第三期（1000 Genomes phase3）只有504個東亞樣本。這麼大中國樣本的測序數據，本應該成為中國人群群體遺傳學研究的一個很好的reference panel（參考樣本），但很遺憾，為什麼這個研究不是由中國人主導的。」

不同的研究機構可通過這組漢族人群重度抑鬱症的遺傳特徵，來分析漢族人群的主要遺傳特徵，並針對漢族人群來設計遺傳晶元，它也可被用來指導臨床研究，這對醫藥研發來說，帶來的意義不言而喻。在目前國內製葯普遍落後的情況下，顯然存在一些不利的局面，國外藥廠拿到這批數據，顯然會贏得先機。

儘管這項有關中國人群全基因組研究是對國際上全人基因組數據的重要補充。但「疾病的研究當然意味著潛在的藥物靶點，所以疾病的研究要求知識產權一定要明晰。」仇子龍表示，「結合到我們現在做自閉症的全基因組與外顯子測序研究，也在和醫院合作，與合作醫院的主任簽定各種合作協議等等。國外的研究同行也非常感興趣，向我表達了合作的意向，但是不是與國外學者合作，怎樣合作，我們覺得需要仔細討論。我不希望中國自閉症人群作為最大的自閉症疾病群體，關鍵的分析過程被外國科學家主導，我們應該牢牢的掌握核心分析技術。中國的生命科學近年來的飛速發展已經證明我們可以做到世界一流的研究水平。而且現在科技部已經明確發了文，遺傳材料和基因組測序數據都不允許出國，我覺得很可能是受到了這篇文章的影響」。

根據CONVERGE項目官網的介紹，該項研究得到了牛津大學倫理審查委員會以及中國方面所有參與醫院的倫理委員會的批准。

但是，據國內一位人類遺傳資源方面的專家透露，「參與該項目的主要單位，因手續不全，受到了處罰。」曾參與這個項目的一位研究者向《知識分子》證實了這一說法。他表示，這些樣本在小醫院裡收集的，一開始他們好像找過管理部門，但相關管理部門不批准DNA外流，所以他們就選擇在國內某知名測序公司進行測序。「遺傳資源和數據的保護在國內已實行了十幾年，一直挺嚴格的」。

對於國際上同類研究如何操作的問題，劉海坤表示，「類似研究在德國、歐洲其他地方以及美國審查會非常嚴。通過比較中美歐獲取數據的難易程度，大家就會明白為什麼他們會選擇在中國做。即使是國際合作項目中涉及基因組數據最多的「國際癌症基因組計劃」，出於保護病人數據及隱私的考慮，如果研究者想要從美國TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因組圖譜）伺服器獲取病人的臨床信息，需要經過多步驟的申請和審批，所以能深度挖掘數據的還是少數人。從純學術的角度來看，科學的主流是講究數據公開、透明與合作。但這恐怕也很難解釋為什麼這類研究在中國更容易做。」

「這麼大規模資源就白送了，真是奇蹟！」上海一位學者在前述神經科學群里表示。

「光保護也沒有用，還是要研究能力跟得上。這事發生在其他沒有研究能力的小國沒什麼好說的，中國發生這樣的事情刷新了我的認知」。一位在歐洲從事研究的華人學者評論道。

而另一位上海學者對此表達了不同看法。他強調「這事還沒有到用中國資源謀中國財的程度」，如果「人家弄出個葯來，也是造中國的福。」「從自身找差距更現實。」

上海科技大學生命科學學院iHuman研究所助理教授孫文智向《知識分子》表示，科研的國際合作很重要，「如果是合法採集來的樣本，應該被任何科研組織合法的應用，為人類謀福祉。「

「目前，國內很多醫院的主任只做臨床，不做科研。國外的名教授要合作，就把樣本拱手送人，只是為了在發表的頂級文章最後掛一個共同通訊作者名字，事實上，我們本來能自己做好這項工作。國內的遺傳學研究水平已經是國際一流，近十幾年來在頂級雜誌比如《自然遺傳學》上發表了非常多的一流論文。實為不為也，而非不能也。況且如果是國際合作，當然可以，但也應該由中國科學家主導。」仇子龍表示。

根據CONVERGE項目官網公開的出版信息，2011-2012年間，參與該項目的國內學者也發表了12篇 SCI文章，只不過這些文章並沒有產生太大的影響力。而Flint教授等人拿到這些數據後，發現兩個與抑鬱症相關的基因位點，並將論文發表在Nature上，引發國際同行關注。

人類遺傳資源如何科學利用值得關注

據了解，目前人類遺傳資源相關事務所依據的還是1998年，國務院辦公廳轉發了科技部、衛生部制定的《人類遺傳資源管理暫行辦法》（國辦發[1998]36號）。

據《南方周末》此前的一則報道稱，2012年，科技部下屬的國家人類資源遺傳辦公室制定了《人類遺傳資源管理條例（送審稿）》，但從2012年到2015年的三年間，該條例並未正式頒布，多是「走過場」。2015年10月，科技部根據《人類遺傳資源管理暫行辦法》編製並公布了《人類遺傳資源採集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可服務指南》，對我國人類遺傳資源採集、收集、出口出境行為的審批流程做出了進一步規範和完善，強化了對人類遺傳資源活動的全過程管理。

兩個事件發生幾乎同一時間，是否存在關聯，目前尚不得而知。

曾經參與《人類遺傳資源保護條例（送審稿）》起草的復旦大學皮膚病研究所所長、安徽醫科大學教育部皮膚病學重點實驗室主任張學軍表示，「在科技部發展司的人類遺傳資源管理辦公室，每季度都會批一些遺傳資源合作的國際項目。只要將來論文發表和專利有中國人在裡面主導，責任作者有中國人，或者說成果分享有中國人的話，這些遺傳資源是可以跟國外合作的。如果沒有的話，就跟上個世紀90年代的基因大戰一樣，中國的遺傳資源就流傳到國外去。所以現在不管你是和國外什麼合作，只要涉及到基因方面的，國家都要討論、批准。」

針對此次bioRxiv論文，張學軍認為，首先應該弄清楚這些數據從哪裡來的，其次中國科學家有東西，應該自己把它做出來。如果是國際合作，是否經過了國家審批？因為很多數據是要公開的，要發表文章。所以國際上可以用這些數據來做進一步研究，這也無可厚非，因為基因是不能專利的，它是人類共有的財富，但基因檢測方法是可以申請專利的。

人類遺傳資源管理和研究涉及國家生物安全，同時也是推動人類健康福祉的重大戰略資源，如何積極保護、合理開發和利用，如何進行規範的國際合作研究，值得多方思考。《知識分子》也將持續關注這一話題。

製版編輯：艾略特丨

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