多巴胺轉運體與腦疾病的關係

張俊海，解放軍306醫院，神經外科

與多巴胺轉運體功能異常相關的疾病，主要是由於多巴胺清除異常所致，主要包括藥物成癮以及與多巴胺相關的精神疾病。另外，與神經退行性疾病帕金森病相關的α-synuclein和parkin蛋白在體外系統中被證明分別與多巴胺轉運體有相互作用，雖然尚缺乏在體的實驗結果支持，但是有證據顯示一些多巴胺轉運體的點突變和小兒帕金森氏樣肌張力障礙有相關性。在動物模型中，用於製備帕金森病模型的神經毒素6-OHDA和MPTP的代謝物MPP+都是通過多巴胺轉運體進入多巴胺能神經元內，產生毒性作用，引起多巴胺神經元的死亡。藥物成癮和多巴胺系統有密切的聯繫，可以導致成癮的藥物有很多種，其共同特點是，所有的致成癮藥物都能夠升高伏隔核區域細胞外的多巴胺水平，但並不是所有能升高細胞外多巴胺水平的物質都可以導致成癮。比如臨床上用於治療ADHD的哌醋甲酯，和可卡因有類似的藥理作用，都是多巴胺轉運體的抑製劑，但是目前並沒有明確證據支持其致成癮的效應。導致成癮的物質包括酒精、尼古丁、嗎啡、大麻等，在腦內的靶點卻各有不同。一類以多巴胺轉運體為靶點的成癮物質，稱為psychostimulant，主要包括可卡因和苯丙胺。兩者都可以直接作用於多巴胺轉運體在腦內發揮作用，而兩者的作用機制則是不同的。可卡因是多巴胺轉運體重攝取的抑製劑，和多巴胺轉運體結合後，阻止多巴胺轉運體和底物多巴胺的結合，神經元不斷釋放的多巴胺在胞外積累，進而提高細胞外的多巴胺水平，導致成癮。苯丙胺是多巴胺轉運體的底物。

一方面競爭性地抑制多巴胺轉運體重攝取，另一方面可以被多巴胺轉運體轉運至細胞內，並通過VMAT2進入囊泡，破壞多巴胺的儲存，苯丙胺還可以改變多巴胺轉運體的構象，導致多巴胺可以通過多巴胺轉運體釋放至胞外。如果先給予可卡因，再給予苯丙胺，則可以抑制苯丙胺引起的變化，可見苯丙胺需要直接和多巴胺轉運體結合後，再發揮作用。就成癮的可能而言，苯丙胺最強，可卡因次之，其它影響多巴胺轉運體的藥物只是理論上有成癮的可能性，尚未見有說服力的研究報道。一個可能的解釋是藥物引起的細胞外多巴胺變化的速度不同，在短時間內引起細胞外多巴胺急劇上升的藥物，成癮性更強，反之則弱。由於作用機制不同，所以可卡因和苯丙胺引起多巴胺轉運體產生的變化具有不同特徵。急性給予可卡因，會提高膜表面的多巴胺轉運體分布，而苯丙胺則會在很短時間內提高膜表面多巴胺轉運體的分布，隨後減少多巴胺轉運體在膜上的分布，促進多巴胺轉運體的內吞。對來自可卡因使用者的大腦組織樣本所作分析結果顯示，多巴胺轉運體與可卡因類似物的結合增加。而來自苯丙胺長期使用者的影像學證據顯示，給予可卡因會降低多巴胺轉運體的信號，不僅影響膜上多巴胺轉運體，組織中總的多巴胺轉運體含量也有所下降。

小鼠給予可卡因或苯丙胺後，會引起運動增加，但是在多巴胺轉運體基因敲除的小鼠中，這種反應消失了，但是對可卡因的條件位置性偏好仍然存在。只有同時敲除多巴胺轉運體和5-羥色胺轉運體，才能消除對可卡因的條件位置性偏好。提示可卡因引起的運動增加是主要是通過多巴胺轉運體來發揮作用的，而獎賞系統中的選擇偏好則需要多巴胺轉運體和五羥色胺轉運體的共同參與，然而，隨後的實驗則證實在可卡因自我給葯模型中，多巴胺轉運體而不是5-羥色胺轉運體敲除小鼠的藥物成癮行為急劇減弱，提示多巴胺轉運體在可卡因成癮過程中的關鍵作用[69]。這一現象在隨後有實驗室培育出一種特殊小鼠，其多巴胺轉運體對於可卡因不敏感。給予該小鼠可卡因後，細胞外的多巴胺水平未能提高，運動程度不增加，條件位置性偏好也未引出。而這樣一種變化是可卡因特異的，苯丙胺和嗎啡引起的反應是正常的。故而可以推測，胞外的多巴胺的變化是可卡因誘導運動增加和條件位置性偏好的原因。因此，可卡因引起的行為學變化是依賴於多巴胺轉運體的正常功能的。

1991年多巴胺轉運體的核苷酸序列的克隆以及在體外培養細胞中表達，為研究多巴胺轉運體的功能提供了有力的工具。二十多年來，對多巴胺轉運體的研究已從過去單純針對一個轉運體蛋白功能的研究，擴展到一系列參與多巴胺轉運體重攝取功能調節相關分子的研究。多巴胺轉運體基因操作小鼠的問世無疑大大深化了人們對多巴胺轉運體功能的認識。結構生物學的進展，為理解和分析已有的研究結果注入了新的內涵。與多巴胺轉運體相互作用蛋白的不斷發現，豐富了對多巴胺重攝取功能的運轉機制的認識。

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