Nature：第一個關於受體介導大腦功能的精確見解

美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員捕獲了第一個AMPA亞型谷氨酸受體的三維立體圖像。這種受體調節大腦中大部分的電信號，參與一些重要的大腦活動，包括記憶和學習。這些發現於7月24日在線發表在Nature上。

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谷氨酸受體的重要作用

文章的通訊作者Alexander Sobolevsky博士說：「運用我們的新發現，我們現在可以並且是第一次將神經遞質谷氨酸如何打開谷氨酸受體離子通道的過程可視化。這是直接影響學習和記憶的基本過程。從90年代起，尋找它結構的決定因素一直是分子神經科學的主要目標。」

大腦中的大多數信號都是由谷氨酸激活的。谷氨酸是一種神經遞質，激活叫做谷氨酸受體的神經元表面蛋白質。谷氨酸受體是多種高級認知功能的基礎，包括學習和記憶。AMPA受體屬於谷氨酸受體，它們在不到一毫秒的時間內迅速打開和關閉，並參與大腦中的快速過程，如生物體對周圍環境的快速感知和反應。

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該研究捕獲的是活躍狀態的AMPA受體

此前，Sobolevsky的實驗室破譯了單獨的AMPA受體的結構，和與其它調節突觸連接的速度和強度的蛋白形成的複合物。在目前的研究中，研究人員捕捉到了正在起作用的，當谷氨酸激活受體使離子通過它的通道，並在大腦中啟動信號的AMPA受體。這提供了第一個關於受體介導大腦功能的精確見解。

冷凍電子顯微鏡圖（左）和三維結構重建圖（右）顯示激活的谷氨酸受體和Stargazin形成的複合體

Sobolevksy的團隊使用冷凍電子顯微鏡技術來研究受體，捕獲分子的二維數組並把它們組合成一個三維結構圖像。為了冷凍在活躍狀態的AMPA受體，研究人員們將它與會打開通道的調節蛋白Stargazin相結合。他們捕獲的圖像顯示，當信號分子如谷氨酸存在時，AMPA受體的入口由四個單元組成，像照相機的光圈一樣打開，並顯示它的孔隙。為了讓離子通過，受體擴大了通道的直徑，一個專門的通道空隙內襯把離子引進入細胞。

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AMPA受體結構的闡明對治療多種神經疾病有重要意義

第一作者博士生Edward C.Twomey說「這些新的重大發現為我們認識大腦主要的神經遞質——谷氨酸的產生影響。了解這些過程將影響未來在神經退行性疾病和藥物設計中谷氨酸受體信號轉導的研究。」

谷氨酸受體或它們調節過程的缺陷，涉及神經退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病、Huntington病、多發性硬化症和青光眼；精神疾病如焦慮、抑鬱、精神分裂症、藥物使用障礙；以及急性疾病如腦外傷和腦卒中。獲得有活性的AMPA受體新結構和對激活機制的理解為開發治療神經系統疾病與谷氨酸受體功能障礙相關的治療創造了一個堅實的平台。

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參考資料：1）Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors

2）Scientists capture first image of major brain receptor in action

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