老年痴呆的大腦為什麼會萎縮？細胞死亡的新機制被首次挖掘

阿爾茲海默症（AD）典型的癥狀包括記憶減弱、認知障礙、語言衰退。隨著病情的發展，患者的大腦會出現神經細胞死亡，且醫學上目前還沒有減緩、逆轉大腦萎縮的方法。

為了找到對策，我們需要對阿爾茲海默症的致病機理深入挖掘，找到大腦細胞衰亡的分子機制。近期，一篇在線發表在Nature子刊《Nature Neuroscience》上的學術文章揭示了AD患者大腦細胞死亡的新通路。

來自於亞利桑那州立大學-Banner Health的神經學家Salvatore Oddo和來自於Translational Genomics研究所（TGen）、加州大學的團隊完成了這一研究。他們首次證明，一種新的程序性死亡——necroptosis（壞死性凋亡）會導致神經細胞死亡，從而造成阿爾茲海默症的病情惡化、認知能力下降、大腦組織萎縮。

何為Necroptosis？

Necroptosis是指由一系列蛋白引發的細胞由內而外的壞死過程。已有研究表明，necroptosis與多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症（ALS）有關。現在，科學家們第一次證實，它同樣也參與阿爾茲海默症。

「我們已經明確知道，AD患者的大腦神經元會死亡。相比於正常人，他們的大腦體積小、重量輕。雖然大腦萎縮的病症已經發現了100多年，但是迄今為止，這一死亡機制卻一直未被解析透徹。」 Oddo表示道。

Necroptosis如何引發大腦細胞壞死？

Necroptosis最初是由炎症引發的。3個關鍵蛋白——RIPK1、RIPK3和MLKL促成了壞死性凋亡的開始。過去的研究已經表明，RIPK1和RIPK3蛋白會形成一個絲狀複合體——「necrosome」。

現在，Oddo團隊發現，Necrosome的形成會啟動細胞壞死。它會激活MLKL蛋白，從而進一步影響細胞的線粒體，最終導致細胞死亡。

TGen副教授Winnie Liang表示，MLKL在細胞壞死性凋亡過程中發揮著「承上啟下」的關鍵作用。

首先，他們選定神經細胞死亡多的大腦區域，檢測這些區域內RIPK1、RIPK3和MLKL蛋白的表達水平。結果發現，在AD患者大腦中，伴隨著necroptosis的發生，這3種蛋白標誌物的表達量會顯著增加。

隨後，他們找到關聯細胞壞死的信號通路：RIPK1通過與RIPK3結合形成複合體，複合體會進一步激活MLKL蛋白。

此外，他們還證明，necroptosis過程與Tau蛋白（與β-澱粉樣蛋白並列的AD致病蛋白）有關。有趣的是，necroptosis與β-澱粉樣蛋白造成的老年斑卻沒有關係。

Necroptosis影響患者認知能力

為了評估壞死蛋白水平與認知健康之間的關係，研究團隊對已發生necroptosis的AD患者採用簡易精神狀態檢查表（MMSE）進行認知障礙評估。結果顯示，RIPK1和MLKL蛋白高表達與MMSE分值降低有很大的關聯性。

所以，necroptosis與阿爾茲海默症之間的關聯，主要表現為細胞死亡和認知障礙。

如何減緩這些惡性循環？研究團隊以AD小鼠為模型證實，通過阻斷RIPK1能夠抑制necroptosis通路，從而減緩神經細胞死亡。更重要的是，necroptosis通路被抑制的小鼠表現出更好的認知能力。

AD治療的新方向、希望

這項研究為阿爾茲海默症研究打開了一扇新的窗口，為治療大腦細胞消亡提供新的希望。

Oddo強調，RIPK1、RIPK3和MLKL蛋白是很多藥物的潛在靶點。雖然阿爾茲海默症的致病因素有很多，但是對致病機理的一步步挖掘有助於我們找到對策，有望在病症出現、神經衰亡之前就進行防治。

引發老年痴呆的致病因素可能並不單一，但是已有的研究都表明，最終的後果都是神經元死亡。如果我們能夠阻止這一過程，那麼將有望控制病情發展。

參考資料：

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