《自然》重磅：生命太奇妙！蔡東升教授團隊發現生命衰老全新機制，下丘腦神經幹細胞或成為減緩衰老和延長生命的關鍵｜科學大發現

在夜深人靜的時候，你有沒有想像過自己會有老去的那一天？至於人類距離實現長生不老的夢想究竟還有多久，沒人說得准，或許你我此生都無望了。

但是也不能就此悲觀，科學家們倒還是很有希望想出辦法來減緩身體的衰老，從而儘可能延長生命。

今天，《Nature》雜誌刊發了美國愛因斯坦醫學院蔡東升團隊的一項最新成果[1]，研究發現位於下丘腦神經幹細胞，竟然能夠調控整個機體的衰老；研究同時還證明，因下丘腦幹細胞缺失造成的機體衰老是可以逆轉的，通過補充這些幹細胞或者幹細胞產生的分子物質，可以減緩甚至扭轉整個機體各個方面的衰老。

這是衰老研究領域的一項突破性進展。麻省理工學院分子生物學家Leonard Guarente認為[2]，「這是一篇很有趣的論文，它可以指導人們開發各種抵抗衰老的方法。」

下丘腦

下丘腦是調節內臟活動和內分泌活動的高級神經中樞，體積雖小，但地位很高，是調控整個內分泌系統和機體生理功能的中樞所在。任何下丘腦核團（神經核集合）的損傷都會引起機體異常，包括生長、發育、繁殖和代謝等[3]。

2013年，《Nature》雜誌就曾發表過神經內分泌學家蔡東升博士的相關研究成果[4]。當時研究人員驚訝地發現，抑制下丘腦炎症能夠延緩小鼠機體衰退，並延長小鼠壽命。但是當時並不清楚這個意外發現究竟是怎麼回事，更不確定下丘腦中的什麼東西參與了對機體衰老的調控。

為了尋找下丘腦參與正常衰老的關鍵因素，研究人員開始觀察成年小鼠下丘腦的細胞變化。在小鼠10月大時，下丘腦幹細胞的數量開始減少，正常情況下小鼠在幾個月後就會出現衰老跡象。當小鼠大約2歲時（此時的小鼠已經是老年），研究人員觀察到大部分下丘腦神經幹細胞已經完全不存在了。

那是否就是這些幹細胞的缺失導致了衰老？還是兩者之間恰好存在相關？

為了探究這個問題，研究人員嘗試人為破壞小鼠的下丘腦幹細胞，結果發現與對照組相比，這種破壞大大加劇了小鼠的衰老，表現出記憶力、耐力、協調能力和肌肉力量的明顯下降，並且出現過早死亡。下丘腦幹細胞被破壞70%的小鼠，壽命相應地縮短了8%。

下丘腦幹細胞缺失引起的衰老加速和壽命縮短（e-j分別為運動能力、肌肉耐力、協調能力、跑台運動能力、新事物認知能力、社交水平對比，k為組織學照片對比；藍色為對照組）

接下來，研究人員試圖將從新生小鼠下丘腦中取出的幹細胞，轉移給中年小鼠，以期能夠扭轉衰老。四個月後，這些接受幹細胞治療的小鼠比同齡對照小鼠具有更好的認知和運動功能，而且壽命也延長了10%。

下丘腦幹細胞怎麼會如此神奇，竟然能夠調控整個機體的衰老？最終，研究人員將目光盯在了幹細胞釋放的大量miRNAs身上。研究人員發現，下丘腦幹細胞能夠以外泌體的形式釋放出巨量的miRNAs（小分子RNA，具有在翻譯水平調控基因表達的功能），因此他們假設，也許是這些miRNAs發揮了作用。

為了一探究竟，研究人員從小鼠下丘腦幹細胞培養物中分離出富含miRNAs的外泌體，並分別注射到下丘腦幹細胞被破壞的中年小鼠和正常的中年小鼠腦脊液中。通過組織分析和行為測試，結果顯示miRNAs治療能夠改善受損中年小鼠的機體運動能力和認知功能，並且顯著減緩老化進展。

使用體外培養下丘腦幹細胞分泌的外泌體進行治療結果對比（紅色為幹細胞缺失，綠色為幹細胞缺失後進行外泌體注入治療，每周2-3次，共治療三個月）

但是，這些miRNAs具體又是怎樣調控整個機體衰老的，目前還不得而知。西奈山伊坎醫學院神經內分泌學家Charles Mobbs就指出[5]，「目前最大的問題是這些miRNAs是如何發揮作用的，另外，來自下丘腦幹細胞的microRNA是否通過了血液循環，將「命令」傳達至整個身體。」

這些miRNAs的種類成千上萬，研究人員也正在努力確定是哪些種類的miRNAs參與了衰老調控。據蔡教授介紹[6]，他們已經在試圖尋找參與調控衰老的其他作用因子，並表示接下來會在非人靈長類動物中驗證是否存在類似的機制。

儘管有這些懸而未決的問題，但Charles Mobbs仍認為這是一項令人震驚的發現。起碼我們知道了下丘腦幹細胞對於延緩衰老的重要性，同時也意味著，補充下丘腦幹細胞或者其分泌的miRNAs，或許能夠減緩人類衰老。

如Leonard Guarente所說[2]，「雖然不清楚這種治療可以將人類延長多久，但是能夠減緩衰老，也是極其重要的目標。」

參考資料：

[1]https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23282.html

[2]http://www.nature.com/news/brain-s-stem-cells-slow-ageing-in-mice-1.22367

[3]Brooks C M C. The history of thought concerning the hypothalamus and its functions[J]. Brain research bulletin, 1988, 20(6): 657-667.

[4]Zhang G, Li J, Purkayastha S, et al. Hypothalamic programming of systemic aging involving IKKβ/NF-κB and GnRH[J]. Nature, 2013, 497(7448): 211.

[5]http://www.sciencemag.org/news/2017/07/breakdown-brain-region-may-accelerate-aging

[6]http://www.einstein.yu.edu/news/releases/1259/brain-cells-found-to-control-aging/

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