未止科技：人類75％的基因都是無用的「垃圾」？顛覆認知

人類體內有20000多個基因，但它們都是有用的嗎？本期，未止科技給大家帶來一項基因組學的研究突破，從新的角度解答一場持續幾十年的爭論。

在上世紀50年代，科學家們首次提出了「中心法則（central dogma）」的概念：遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質，即完成遺傳信息的轉錄和翻譯的過程。這是目前為止公認的、所有細胞結構的生物都遵循的法則。

在當時，大家普遍認為：基因組中所有的DNA都是蛋白質的編碼 - 也就是說所有DNA最終都會被翻譯成蛋白質，用來執行特定的功能。然而，到了70年代，科學家們逐步證實了生物體內的基因組只有很少一部分用來編碼蛋白質 - 比如人類只有2%【1】。

大家首先意識到，非編碼（non-coding）DNA雖然不能轉錄成蛋白質，但還是具有一定功能。比如內含子（intron）可以在轉錄時調控基因表達，端粒（telomere）可以控制細胞的衰老等等。然而，在70年代，科學家們依舊認為，除去這些「有用」的非編碼DNA，90%都是「垃圾」（junk DNA，即在生命活動中沒有任何作用）【2】。

在結構精巧的生物體內，為何會存在毫無意義的、數量巨大的「垃圾」呢？難道僅僅是進化遺留的產物嗎？科學家們開始重新審視「垃圾DNA」的作用。到了2010年左右，許多研究證明：這些「垃圾DNA」也是有用的，比如它們可以塑造你的臉型【3】。《Inside the human genome》一書就試圖去解釋為何我們的基因組中會包含如此多的「垃圾」。

科學家們圍繞「到底有多少DNA是有用的？」這個話題持續爭論了幾十年，成為了基因組學領域一個未解之謎。直到2012年，一個重量級的研究組織 - Encyclopedia of DNA Elements（ENCODE）集結了世界頂尖科學家，並耗費了4億美元來研究這個問題，最終得出了結論：「人類基因組中，80%的DNA都是有作用的。」【4】這項權威的研究似乎已經蓋棺定論了 - 至少沒人有足夠的證據（或者說足夠的錢）去反駁這個結論，爭論的聲音也漸漸平息下來。

但有些科學家偏偏就是「不信邪」- 比如這位來自美國休斯頓大學的Dan Graur教授。他認為，ENCODE對「有用（functional）」的定義無法說服他 - ENCODE將所有展現出「生物化學活性」的DNA定義為「有用的」 - 比如編碼DNA可以轉錄成RNA，那麼編碼RNA就是「有用的」。他認為：如果一段DNA是有用的，那麼它必須從進化學的角度上展示出作用。並且，如果一個突變擾亂了這段DNA，就會產生有害的作用。

Graur教授決定從進化學的角度重新去審視「到底有多少DNA是有用的」（從他的造型來看，的確是準備嚴肅地解決這個問題）。

我們都知道，當DNA複製時，基因突變會隨機在我們體內產生。而我們的後代有幾率繼承各種突變後的基因。如果我們的後代不幸繼承了有害的基因，那麼他們在生育後代之前死亡的幾率會更大 - 從進化學的角度來看，這阻止了有害基因在種群內的蔓延。

如果說大多數基因都是有用的，那麼我們積累的有害突變就會大大增多 - 我們後代繼承這些突變的概率也會上升，他們的死亡率也就隨之提高！那麼問題就來了：後代死亡率過高，人口就會不斷減少，人類種群不就滅亡了嗎？唯一的辦法就是 - 多生孩子！

也就是說，當我們基因組中「有用」的DNA比例越高，我們就需要更高的生育率去填補有害基因突變帶來的死亡率，從而保證種群的延續。

因此，Graur教授綜合了人類基因組大小、有害基因突變率、人口生育率等一系列因素，構建了一個數學模型，分析了生育降低（有害突變導致的）與「有用」基因比重的關係 - 這被稱為」mutational load「。

根據模型的計算，Graur教授有了驚人的發現：如果我們的基因組是100%具有功能性的，那麼每對夫妻必須生育1000萬個孩子才能抵消有害基因帶來的人口衰減！而且，這1000萬個孩子中的大多數都會死去。

如果按照ENCODE得出的結論進行反推，會出現什麼結果呢？Graur教授證明，如果80%的基因組是有用的，那麼每對夫妻需要生育15個孩子 - 13個會死亡或者失去生育能力。

看起來，這明顯有悖我們的常識。根據資料記載，在過去20萬年里，平均每對人類夫妻只會生育2.1-3個孩子。【6】

綜合各項數據進行驗證後，Graur教授終於得到了結論：人類的基因組或許只有8%-14%是具有功能性的，而且這個比例不會超過25%。換句話說，保守估計我們的基因組中75%的DNA都是沒有任何功能的「垃圾」！

Graur教授的論文一經發表，立刻引起了學術界很大的反響。愛丁堡大學的Ponting教授表示，這項發現與他們在2014年的一項研究非常接近 - 當時，他們得出的結論是只有8%的DNA是具有功能性的。

事實上，Graur教授的研究並不能說服所有科學家。其中一個核心的問題在於：某些基因的功能可能與它們的序列無關。即使突變產生，也不會影響它們的作用。而我們不清楚這些DNA究竟佔多少比例。更有研究指出，我們同時攜帶者編碼DNA和非編碼DNA的突變，儘管進化過程會抹除一些最有害的，但這並不能阻止它們在人類基因組中聚集。

或許我們還需要一點時間去徹底解決這個幾十年的謎團。不過，相信Graur教授的研究會引起更多人的關注，讓大家重新正視「垃圾DNA」的問題，從而開闢更多人類基因組的研究手段，取得更多醫藥研發的突破！

參考資料：

【1】Elgar G, Vavouri T; Vavouri (July 2008). 「Tuning in to the signals: noncoding sequence conservation in vertebrate genomes」. Trends Genet. 24 (7): 344–52.

【3】https://www.newscientist.com/article/dn24462-your-face-may-have-been-sculpted-by-junk-dna/

【5】Dan Graur; An upper limit on the functional fraction of the human genome. Genome Biol Evol2017 evx121.

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