Nature文章揭示識別腸道輪狀病毒感染新感應器

BioArt按：腸道是人體抵禦外界病原感染的關鍵屏障，通過腸道傳播的病毒，包括諾如病毒，輪狀病毒，手足口病病毒，流行性甲型肝炎等是重要的致病原。每年僅在美國，諾如病毒就會造成約兩千萬例急性感染【1】，全球範圍內諾如病毒和輪狀病毒感染每年會殺死超過五十萬人。目前有關於宿主如何識別和抵禦腸道感染還知之甚少。6月21日Nature在線發表了耶魯大學Richard Flavell團隊題為「Nlrp9b inflammasome restricts rotavirus infection in intestinal epithelial cells」的研究論文（該論文的共同第一作者朱書博士目前以「青年千人」的身份被中國科學技術大學生命科學學院引進），該研究發現了Nod樣受體家族成員Nlrp9b特異性在腸道上皮細胞中高表達，通過Dhx9識別輪狀病毒短雙鏈RNA（dsRNA），激活炎症小體啟動細胞焦亡（pyroptosis），清除病毒感染。這是首次報道Nlrp9b作為防止腸道病毒感染的功能。值得一提的是，在研究論文在線發表的同時，Nautre在News and view欄目中配發了題為「Immunology: Gut sensor halts viral attack」的評述文章，對論文進行了深度解讀。

論文解讀：

輪狀病毒（Rotavirus）是全世界嬰幼兒腹瀉的最常見原因。它具有高度的傳染性和潛在的致命性，每年造成約20萬例死亡病例【2】。

輪狀病毒的基本結構示意圖

此前輪狀病毒的在腸道中的免疫識別和逃逸機制並不清楚。在這篇研究工作中，Richard Flavell領導的研究團隊發現Nod樣家族受體（NOD-like receptor，NLR）Nlrp9b通過RNA解旋酶（RNA helicase）Dhx9介導，可以感知腸道中的入侵者，激活炎症反應。

通過基因修飾小鼠和體外細胞模型試驗，研究人員測試了蛋白質對病毒RNA的反應，並觀察了其激活的信號通路。這些研究表明，Nlrp9b識別輪狀病毒短雙鏈RNA，形成炎症反應複合體，釋放炎症因子殺死病毒細胞以防止進一步的感染（下圖）。這是首次報道Nlrp9b作為防止腸道病毒感染的功能。

這個發現引發了很多有趣的科學問題。Nlrp9b作為一種特異於腸上皮細胞的炎性小體接頭，是否Dhx9是唯一的上游感測器？是否還有其他上游感測器激活Nlrp9b炎性體？除了病毒感染之外，Nlrp9b 是否影響了其他腸炎的疾病發展？ 此前有研究指出Dhx9與宿主RNA編輯酶ADAR有相互作用【3】，那麼Nlrp9b是否參與了對宿主衍生的雙鏈RNA的反應？這些問題的研究將大大加深我們對Nlrp9b在健康和疾病中的作用的認識，並可能對腸道病毒感染或腸炎的治療提供幫助。

值得關注的是論文第一作者朱書博士在Richard Flavell實驗室完成的另外一項工作中發現Nod樣家族受體NLRP6通過Dhx15識別腦心肌炎病毒（Encephalomyocarditis virus，EMCV），鼠諾如病毒（Murine Norovirus, MNV）等病毒的長雙鏈RNA（long dsRNA），之後通過MAVS激活干擾素應答啟動抗病毒反應（下圖）。這篇工作2015年發表在Science雜誌上【4】。這兩篇研究工作，闡述了不同的腸道病毒會通過不同的受體，激活不同的抗病毒反應機制，開啟了一扇認識腸道病毒免疫識別和免疫逃逸機制的大門。

這兩篇研究論文的共同第一作者朱書博士目前已全職回到中國科學技術大學組建獨立實驗室，開展腸道微生態，病原微生物與免疫系統相互作用研究。

參考文獻：

1. https://www.cdc.gov/norovirus/trends-outbreaks.html

2. Tate JE, Ngabo F, Donnen P, Gatera M, Uwimana J, Rugambwa C, et al. Effectiveness of Pentavalent Rotavirus Vaccine Under Conditions of Routine Use in Rwanda. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2016;62 Suppl 2:S208-12.

3. Zhu S, Ding S, Wang P, Wei Z, Pan W, Palm NW, et al. Nlrp9b inflammasome restricts rotavirus infection in intestinal epithelial cells.Nature. 2017.

4. Wang P, Zhu S, Yang L, Cui S, Pan W, Jackson R, et al. Nlrp6 regulates intestinal antiviral innate immunity.Science. 2015;350(6262):826-30.

朱書教授簡介

朱書，男，1984年出生，博士，中國科學技術大學生命科學學院教授、博士生導師，青年千人計劃獲得者（2017）。2017年入選中科院分子細胞卓越中心。朱書教授2006年獲中國科學技術大學生物學學士學位，郭沫若獎學金獲選者。2012年獲中國科學院上海生命科學研究院博士學位，吳瑞獎學金、中科院院長獎學金獲選者，論文入選中科院百篇優秀博士生論文。同年進入美國耶魯大學免疫學系，師從免疫學先驅，美國科學院院士，HHMI，系主任Richard Flavell進行博士後研究，2013年獲 Helen Hay Whitney基金會及HHMI聯合資助。現已發表學術論文20餘篇，並以第一作者或共同第一作者身份在國際知名期刊Nature、Science、Nature Medicine、Nature Communication、J Exp Med以及J Immunol上發表研究論文。

Richard Flavell教授簡介

Richard Flavell教授，著名的免疫學家，美國科學院院士。現任美國耶魯大學醫學院免疫學系終身教授、系主任，Howard Hughes（霍華德休斯）醫學研究所主任兼任分子細胞生物學、發育生物學系教授。

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