走進eGenesis：從哈佛走出的基因編輯公司，致力於解決全球器官短缺問題

最新 07-07

中國人體器官移植供需比為1：30，失調嚴重。在一個器官捐獻全憑自願的供給市場，「異種器官移植」似乎是唯一的救贖之門。而基因編輯，是推開這扇門的有利之手。

作者｜甲小姐

編輯｜小魚

微信公眾號ID｜Xtecher

「我們的終極目標是創造一個沒有器官短缺的世界！」eGenesis基因編輯技術設計和研發人員闞一楠慷慨澎湃地對Xtecher說。

我們的對話發生在2017年4月末美國波士頓地區的查爾斯河畔。方圓幾公里內，坐落著哈佛大學、麻省理工學院兩所世界頂尖名校。這裡的創業公司也由此帶著濃厚的「學院派」色彩，訪談之後，闞一楠將參加由世界基因產業領軍人物、哈佛大學遺傳學教授George Church所帶領的一周一度的組會。

eGenesis由GeorgeChurch和他的中國學生楊璐菡在2015年聯合創辦，主攻基因編輯技術方向研究。這家從哈佛走出的公司，和同樣誕生於查爾斯河畔流淌著兩所世界級名校血液的數家生物醫療公司一起，站在了以基因編輯為人類生命謀福利的邊界上。

全球器官短缺問題

此時此刻，全球有超過3百萬人在等待器官移植，而每年能接受器官移植的患者不超過10萬。每一日，都有幾十甚至數百人死在等待列表上。據世界衛生組織（WHO）統計，全世界所捐獻人體器官的數量與需進行器官移植手術的病人之比為1：20，而中國人體器官移植的供需比更為失調，約為1：30。

更可怕的是，算上部分治療希望渺茫的放棄者，真正需要器官移植的患者遠超「等待列表」的人數。

嚴重的器官供需失調甚至產生了「器官黑市」，引發了摘取犯人器官等一系列倫理問題——據2009年聯合國及歐洲理事會發布報告顯示，全球每年有6.8萬例用於人體移植的腎臟，其中，5%~10%來源於非法販賣黑市。

在我國，公民自願捐獻是器官移植唯一供體來源，供給量顯然無法人為干預和確保數量。怎麼辦？

「異種器官移植」（Xenotransplantation），為解決器官供需失調提供了一種潛在的解決方案。

簡言之，科學家們期望在動物身體上培育出新的器官，形成源源不斷的器官來源，通過手術移植到人體，有效解決人體器官短缺現狀。

然而，這種設想前卻橫著一道巨大的障礙：排異反應。

1905年的法國，世界第一例異種器官移植手術進行，醫生們將一個兔腎植入一位腎功能衰竭的兒童體內，手術很成功——但16天後，由於排異反應，兒童死於肺部感染。

20世紀90年代後期開始，研究人員將研究重點放在「異體器官為什麼會引起人體排異反應」上，結果均以挫敗告終。事實證明，人體免疫系統遠比想像中複雜——人體免疫系統作為大自然賜予人類的自我保護機制，卻無形中為人類獲得來自動物器官的救贖堵上了一扇門。異體器官移植研究一度陷入灰暗期。

科技工作者們始終沒有放棄推開這扇門的努力。

2013年，美國國家心臟、肺和血液研究所胸外科研究項目的默罕默德·穆希烏丁醫生成功將一隻轉基因豬的心臟移植到一隻狒狒體內，一年多後，這顆心臟仍在狒狒的體內跳動，功能完好——這打破了此前移植到靈長類動物體內的異種器官最多只能維持6個月就會遭到免疫系統排斥的紀錄。

此次實驗之所以成功，在於科研團隊通過技術改變了實驗豬的基因結構，剔除了那些容易觸發免疫應答的基因——改造後的豬心臟沒有被當作「外來的」，從而避免了排異反應。

這一實驗讓研究界看到了希望的曙光：基因編輯，是推開異種器官移植這扇門的有力之手。

豬和人擁有超過99%的同源性，獸醫學專家邁克爾·斯溫德爾曾評價「它們的多種系統與人類具有相當高的解剖學和生理學共性。能在豬身上奏效的東西，在人身上奏效的幾率也會很高」。

但要想實現豬器官往人體上的移植，要跨越兩大主要障礙：一是豬的基因組內含有內源病毒可能傳染人類；二是豬的器官和人體免疫系統不兼容。

從哈佛走出的創業公司eGenesis正瞄準了這兩大障礙。

致力於以豬為載體生產可供人類移植的各種器官：eGenesis首先通過基因編輯技術消除了豬基因組內的內源病毒（PERV），解決了異種移植一項重大的安全隱患；eGenesis接下來的方向是解決豬和人的免疫不兼容性，為患者提供安全有效的器官來源。

eGenesis主要的科研手段是通過CRISPR和其他基因編輯技術不斷優化豬的基因組，降低人體對它的免疫排斥。其免疫團隊在基因組中選定了若干重要的免疫節點，正在努力優化這些免疫節點，在各個層面降低器官的免疫源性。

要想理解eGenesis的商業野心和前景，我們要從這項神奇的基因敲除技術說起：CRISPR-Cas9。

人類基因組的第一個「big APP」

談起基因編輯，「CRISPR」已成業界最高頻辭彙之一。

CRISPR全稱ClusteredRegularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇的、有規律間隔的短迴文重複序列），是細菌體內的一種後天免疫機制，通過Cas9蛋白形成的DNA雙鏈斷裂，可以對基因進行編輯，其精確度前所未有。

你可以用一種白話的方式理解此技術：

我們如果把人類的基因組比喻成一本百科全書，這本書有三億個字元，很多章節段落，而CRISPR可以在百科全書里，像Word「查詢」功能一樣，準確地搜索到這個書里的任何一個句子、任何一個單詞，然後把這個單詞的任何兩個字元之間切開。

事實上，早在多年前，人類基因組計劃就有了一些極其「原始」而複雜的基因查詢工具，但僅建立工具可能就要耗費半年一年，科學家們一直苦於沒有一個方便的工具可以真正操縱生物的基因組。而CRISPR的發現，就像是編了一個「Ctrl+F」的快捷鍵——你只要一鍵把你要的句子輸入進去，它馬上可以定位、切斷，正如一把「可編程的剪刀」。

「這可能是人類基因組裡頭的第一個真正有用的user friendly的『APP』！」曾在哈佛醫學院George Church實驗室攻讀博士後的闞一楠對於CRISPR有著深刻的理解，其價值在於它讓基因編輯變得非常方便簡單，「一個本科生便可以操作。」

舉個例子，假設你希望把豬的眼睛從黑色改成藍色，你知道對應的基因是什麼，你就可以用CRISPR技術在整個百科全書（豬的基因組）中做一個「搜索」，準確搜索到你要的句子（編碼眼睛顏色的基因），切一刀，然後再通過同源重組技術，傳導一段編碼藍眼睛的DNA——此時，這個改變之後的基因組，就可以培育出來具有藍眼睛的豬了。

事實上，CRISPR不是「被發明」，而是「被發現」的——它是又一項啟迪了人類科學進展的天工造物，原是一種細菌免疫系統的一部分，是大自然誕生的一種對抗病毒的方式，後來人們發現它可以被拿來用作基因編輯工具。

《經濟學人》在2015年稱這種技術為「紅筆」：敲除人類、動物、植物體內指定的基因，正如批改作業一樣簡單。

CRISPR位點在1987年被發現，但在2012年末至2013年初才被用於基因編輯。幾乎同時，哈佛醫學院的George Church與隔壁麻省理工學院教授張鋒的研究，首次將CRISPR應用在真核生物細胞上。這兩所查爾斯河畔的世界著名高校，向世界一齊發出了聲音：用基因編輯來攻克人類生命的終極難題，由此有了重要的突破。

基因編輯進入「快車道」

近年來，縱觀科技前沿邊界，生物技術是發展最快的領域之一，而基因產業更是此領域的一抹亮色。2012年，CRISPR基因編輯技術以橫掃之勢風靡整個生物學界。科學界普遍認為，這是21世紀以來生物技術方面最大的一個突破，基因革命的浪潮，也由此從「讀基因」進化到了「寫基因」的2.0階段。

此前，對於一個研究基因編輯的博士生而言，要準確改編哺乳動物細胞的基因，很可能是一個最短6個月、最長兩年的工程。坐落於美國波士頓地區的哈佛大學和麻省理工學院的博士生們也因此常常自嘲：「你可能要花很多時間去鎖定你要研究的基因，然後把它進行編輯，如果碰巧這個編輯有那種很有趣的表情，那恭喜你，你的博士就可以畢業了。」

2012年起，一系列緊鑼密鼓的里程碑事件徹底改變了這一面貌：

2012年6月，加利福尼亞大學伯克利分校的珍妮弗?道德納等人首先在線發表了有關CRISPR技術的論文，並在此之前1個月率先提交專利申請；而來自麻省理工學院布羅德研究所的張鋒、來自哈佛醫學院的George Church團隊等後來居上，雖論文發表和專利申請晚了一步，他們卻幾乎同時證明CRISPR技術「能應用於人類細胞的基因組」——一場關於「誰先發現CRISPR」的專利之爭隨之而起，不僅涉及巨大的經濟利益，還會影響將來誰可能獲得諾貝爾獎。

一石激起千層浪。

2013年，關於CRISPR的論文只有280篇左右，但2014年和2015年，CRISPR有關文章分別增長至670篇和1200多篇，而2016年僅上半年就發表了約1000篇。

關於CRISPR的專利紛爭始末暫且不表，但無疑，一個緊鑼密鼓的時代由此到來——基因編輯的世界級團隊幾乎在「背靠背」地發文章（同時獨立研究、同時發表），一時之間，基因編輯進入「快車道」，研究者們一併走入最好的時代，也是最壞的時代。

「這一整年我們的感覺是，每一個月都會有很多很多的新文章。很多研究只晚了一兩個月，就會馬上被別人搶先發表。」一位早早投身於基因編輯方向研究的哈佛學生告訴Xtecher。

萬里長征第一步

與學界重大突破相伴而生的，是如雨後春筍般的創業公司。eGenesis便在浪潮之中翻湧而生。

創始人之一George Church的大名在基因領域幾乎無人不曉，這位美國科學院及工程學院雙料院士被譽為諾貝爾獎最有力的競爭者之一。同時，作為哈佛大學遺傳學教授、哈佛醫學院基因組研究中心主任、DNA研究領域的領軍人物，George Church曾於1985年參與並負責了投入達30億美元、被譽為生命科學「登月計劃」的「人類基因組計劃」，用新方法開創了「個人基因組」研究的時代。（點擊此處閱讀相關文章：《【獨家】我們與遺傳學泰斗George Church聊了聊人類基因、倫理與商機》）

在Church幾十年學術生涯中，他參與並發表的論文多達439篇。而Church實驗室是哈佛醫學院生源最為興旺的實驗室——此時此刻，100多個哈佛高材生正在此耕耘著最前沿的生物醫學方向的研究。

作為哈佛遺傳學教授，Church的難得之處在於他不是個只看重論文成果的導師，更鼓勵學生們學以致用，走向市場，造福大眾。僅2016年一年，George Church實驗室就走出了9個公司。

值得一提的是，梵谷校生長出來的研究或創業項目要想真正商用，專利問題必須首先解決，即首先需要和學校「劃清關係」——用於商業運營的試劑、儀器，都不能碰學校實驗室的。此時，Church的開放、包容成了他的學生口中無比重要的創新之源。

「很多試劑理論上我們不能拿走，但哈佛也沒有什麼用，於是George就說『我正式把這些試劑扔到垃圾箱里，你們可以從垃圾箱把它撿出來』。」一位Church的學生告訴Xtecher。

於是，eGenesis便不需要擔心專利問題了，並由此邁向商業市場。

你或許好奇一個問題：如果把異種器官移植的商業成功比做萬里長征，能修改豬的基因只是萬里長征第一站，這麼「科研范兒」的一個項目，為什麼要成立公司，而不直接拿國家經費去研究呢？

事實上，要想把「豬器官移植到人體」這個項目一路推到臨床，所需經費可能高達十億美金數量級——這個量級的經費在學界幾乎無法想像。從校園走出變身商業公司，可以更好地藉助資本的力量逐步抵達這個使命。

資本市場自有資本市場的套路。

與「吹糠見米」的互聯網投資邏輯不同，生物健康領域的投資玩法更呈現「慢周期」的特點。投資人們並非只看公司離大規模推廣產品有多遠，更看重的是公司按照既定計劃把科研目標逐步實現的進階過程——只要公司可以按照計劃把項目推進下去，離臨床越來越近，公司價值和投資人收益就會越來越高。

2017年3月，eGenesis宣布獲 3800 萬美元A 輪融資，由 Biomatics Capital 和ARCH Venture Partners 共同領投，Khosla Ventures、Alta Partners、Alexandria Equities 和 Heritage Provider Network 等參投——eGenesis自創立至今，獲得融資總額為 4000 萬美元。

Biomatics董事總經理BorisNikolic對此表示：「異種移植的概念提出已經有了幾十年，在器官移植領域有非常大的潛力。現在，隨著eGenesis的技術突破，這項技術正從科幻走向現實。」

事實上，eGenesis的道路並不孤單。

基因編輯這項被稱為「創世紀引擎」的技術獲得了資本的密切關注。單是去年一年，全球基因工程創業公司就吸收了大量資金，年度融資規模首次超過10億美元。而Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics等公司更是分別完成了IPO，退出時它們的估值全都超過5億美元——「CRISPR經濟」已初具規模。

從其創始背景的華麗性和目標市場的重要性看，eGenesis註定成為該領域一家值得我們長期關注的，並有長遠價值的公司。

「多長時間才能進入臨床，我們目前可能還無法給你一個準確的時間，但我們可以說，臨床實驗其實離我們並不遠，目前已經有非常非常紮實的發展。我們把豬的內源病毒已經完全解決，現在沒有內源病毒的豬已經出生了，而我們下一步就是要提高它和人類的免疫兼容性。」eGenesis的一位研究員肯定地告訴Xtecher。

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封面設計：帥先排版：陳光校對：米琪

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