《細胞》雙重磅：低熱量飲食能夠扭轉衰老對成體幹細胞的影響，使其保持「年輕節奏」，或可延緩衰老｜科學大發現

上周奇點糕寫過一篇輕斷食的文章，指出輕斷食或許能讓我們活得更久，其中有一條評論說：下回，當再看到有同伴控制不住大吃大喝時，可以溫柔的提醒他一句，少吃一點，真的是為了你好哦。

就在今天，《Cell》雜誌刊登了兩篇關於晝夜節律與衰老的相關研究[1,2]，指出在成體幹細胞和肝臟中的晝夜節律並沒有隨著機體老化變得紊亂或消失，只是疲於應對機體老化的各種壓力，這些原本發揮著巨大保護作用的晝夜節律發生了改變。研究同時指出，低卡路里的飲食可以恢復這種變化，並且有效延緩衰老。

圖片來源於：IRB Barcelona

晝夜節律，通俗來講就是生命活動在24小時周期內發生的節律性變化。晝夜節律在幾乎所有的生物體中都參與控制了一些基本的生理功能。有研究發現，成體幹細胞及其祖細胞的活動，就處於晝夜節律的強大控制之下[3]。例如，在皮膚中晝夜節律能夠調節毛囊幹細胞的激活或休眠，從而在時間上決定了幹細胞增殖和分化的最佳時機[4]。

為什麼要這樣呢？道理其實也很簡單，就是為了保護DNA複製和避免細胞增殖受到不利環境的影響。畢竟白天皮膚還要面臨各種不利的環境暴露。

類似這種能夠預期晝夜環境變化，並作出相應節律性調節的「生命時鐘」，在機體中廣泛存在。這對機體的代謝和穩態十分重要，因為一旦節律發生改變，就可能對人體健康產生不同程度的影響。

圖片來源於：IRB Barcelona

但是，歲月不饒人。在過去的很多年中，科學家們認為這種身體內部的晝夜節律會隨著我們機體的老化而逐漸紊亂或消失。但是，只是認為是這樣。西班牙巴塞羅那和美國加利福尼亞的研究團隊在Salvador Aznar Benitah博士的帶領下，決定進一步探究衰老對晝夜節律的具體影響。

在試驗中，研究人員對比了年輕小鼠（3個月）和老年小鼠（18-22個月）身上的兩種不同組織的幹細胞：表皮幹細胞和骨骼肌幹細胞，因為它們代表了幹細胞的兩種極端類型：表皮幹細胞幾乎在不間斷地增殖，而骨骼肌幹細胞通常保持靜止，除非遇到肌肉纖維損傷[5]。

圖片來源於：IRB Barcelona

研究人員發現，那些在晝夜節律正常的年輕小鼠表皮幹細胞里有節律表達的基因，76%在老年小鼠表皮細胞中都不規律了；同樣的，那些在晝夜節律正常的年輕小鼠表骨骼肌幹細胞里有節律表達的基因，72%在老年小鼠骨骼肌幹細胞中都不規律了。

而且，在老年小鼠的幹細胞內出現了大量新的按照晝夜節律表達的基因，它們在年輕小鼠的幹細胞內是不存在的。這就意味著，老年小鼠的幹細胞還保持著晝夜節奏，只不過換了一大波基因。也就是說，衰老乾細胞的晝夜節律和年輕的幹細胞是一樣的，不同的是它們激活的基因發生了變化。

圖片來源於：IRB Barcelona

這一差異到底意味著什麼呢？研究人員發現，在年輕小鼠的身上，晝夜節律機制觸發的是正常細胞功能，例如調節DNA複製、表皮發育、角化細胞分化、傷口癒合和細胞自噬等；而在老年小鼠中，晝夜節律的機制會讓細胞生產更多應對機體老化壓力的蛋白質，例如修復DNA的損傷。這些改變雖然是為了應對衰老壓力，但在某種程度上來說導致了更大的損傷和衰老。

在另一篇發表在《Cell》的研究中，研究人員同樣發現，晝夜節律下肝臟的代謝途徑隨著機體老化，也不得不做出重新調整。

圖片來源於：IRB Barcelona

雖然目前，科學家們還不知道這種變化是如何發生的，但是他們都發現控制飲食是恢復這種改變的一個關鍵因素。這不禁讓奇點糕想到電影《千與千尋》中，主角千尋看到父母進神社後瘋狂大吃時，那想要的勸誡情景。

其實，早在2010年就有研究表明，限制卡路里的飲食能夠延長很多生物的壽命[6]。同時，限制飲食也能夠提高成體幹細胞的功能，包括老體骨骼肌幹細胞的再生能力[7]。

為了研究卡路里限制是否會對幹細胞在衰老期間的節律活動有影響，研究人員對不控制飲食的老年小鼠（60周）和同齡但飲食限制30%卡路里的小鼠，進行了為期25周的對比觀察。

結果顯示，除去體重的減少，被限制飲食的小鼠表皮和肌肉相關的衰老特徵都出現顯著改善，比如角質層包膜厚度減少、皮毛粗度增加，以及擁有更多的骨骼肌幹細胞。

圖片來源於：IRB Barcelona

更令人吃驚的是，熱量限制飲食小鼠的衰老骨骼肌幹細胞內，涉及炎症或線粒體DNA修復的基因不再有規律的轉錄，而那些與細胞自我平衡相關的基因開始有規律的轉錄了。換句話說，低卡路里飲食使得小鼠衰老的幹細胞恢復到和年輕幹細胞功能相似的狀態，從而延緩衰老。

Aznar Benitah解釋說，低熱量飲食大大有助於防止生理衰老的影響，保持幹細胞「年輕」的節奏。但是研究人員也表示，低熱量飲食是否會在人類身上減緩衰老目前還是不確定的。重要的是需要進一步探究新陳代謝對幹細胞衰老過程產生的影響，一旦發現促進或延緩衰老的聯繫，就可以開發基於調節這種聯繫的治療方法[8]。

參考資料：

[1] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30871-1

[2] http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30878-4

[3] Janich, P., Meng, Q.-J., and Benitah, S.A. (2014). Circadian control of tissue

homeostasis and adult stem cells. Curr. Opin. Cell Biol. 31, 8–15.

[4] Janich, P., Toufighi, K., Solanas, G., Luis, N.M., Minkwitz, S., Serrano, L., Lehner, B., and Benitah, S.A. (2013). Human epidermal stem cell function is regulated by circadian oscillations. Cell Stem Cell 13, 745–753.

[5] Clayton, E., Doupe ? , D.P., Klein, A.M., Winton, D.J., Simons, B.D., and Jones, P.H. (2007). A single type of progenitor cell maintains normal epidermis. Nature 446, 185–189.

[6] Froy, O., and Miskin, R. (2010). Effect of feeding regimens on circadian rhythms: implications for aging and longevity. Aging (Albany NY) 2, 7–27.

[7] Cerletti, M., Jang, Y.C., Finley, L.W.S., Haigis, M.C., and Wagers, A.J. (2012). Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell Stem Cell 10, 515–519.

[8] https://www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170810120431.htm

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