Cell重磅！維生素C又雙叒叕有新功效：或可治療白血病！

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《轉》譯

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8月17日紐約大學朗格醫學中心的珀爾馬特癌症中心研究者在國際頂尖雜誌《細胞》上發表重磅文章，該研究發現維生素C不會導致骨髓幹細胞分裂形成白血病，而是驅使其發生分化和凋亡。

研究者稱， 雙加氧酶TET2可以促使造血幹細胞分化為成熟的血細胞並最終凋亡，而在白血病患者中卻發現某些特定的遺傳突變減弱了TET2的酶活性，從而驅使正常細胞向癌細胞轉化。本研究則證實了維生素C可以在TET2缺失小鼠身上激活TET2的功能。論文通訊作者Benjamin G. Neel興奮地說道，高劑量的維生素C可能成為一種安全療法，專門針對由TET2缺失型白血病幹細胞導致的血液瘤，與其他靶向療法聯合應用效益將更大。

普遍發生的TET2基因突變

TET2基因突變是血液瘤的常見突變之一，10%的急性髓性白血病（AML）患者存在TET2功能受損的基因突變，30%的骨髓增生異常綜合症存在TET2基因突變，而在慢性骨髓單核細胞性白血病患者中將近50%。當異常的幹細胞在骨髓中不斷地分裂並干擾正常血細胞的產生，就會出現血液瘤引起的貧血，感染及出血癥狀，且發生例數隨著年齡日愈增加。研究者稱，除了上述血液瘤外，最新檢測結果提示2.5%的美國腫瘤病人，即每年42500個新發癌症患者，會發展成TET2突變，其中包括一些淋巴瘤和實體瘤。

細胞死亡的開關

胞嘧啶是組成DNA的其中一種重要核苷酸，該研究正是圍繞TET2和胞嘧啶關係開展的。每一種細胞都有一套相同的基因，但是它們卻能獲得不同的指令去打開它們所需的基因。這些表觀遺傳調控機制包括DNA甲基化，即將一個甲基修飾到胞嘧啶上來關閉目的基因的轉錄。

甲基的來回附著和清除均能微調幹細胞的基因表達，可使幹細胞分裂、成熟、分化形成肌肉細胞、骨骼細胞、神經細胞和其他細胞類型。機體一旦形成，上述事件就發生了，但是骨髓亦可保持幹細胞直至成年，以備不時之需。在白血病中，理應促使造血幹細胞成熟的信號卻使其無限地複製和「自我更新」，而不是產生正常的血細胞抵抗感染。

本研究關注的酶TET2，是Fe2+和α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶，可以氧化胞嘧啶上的甲基，從而完成DNA去甲基化過程。去甲基化打開了驅動幹細胞分化成熟的基因，開啟了細胞凋亡的正常生命周期。Benjamin G. Neel說道，這本是機體的一項安全抗癌機制，而這卻在攜帶TET突變的血液腫瘤患者中破壞了。

為了確定正常幹細胞中TET2基因突變的效應，研究者們構建了多種基因工程小鼠，可使他們自由地控制TET2基因的開與關。與前人報道的結果相似，關閉TET2基因會導致異常的幹細胞行為。值得注意的是，這些改變可在恢復TET2表達後重新逆轉。先前的工作已經報道維生素C可以激活TET家族的活性（TET1、TET2和TET3）。因為TET2突變的血液病中只有其中一個TET2基因拷貝受到影響，所以研究者設想靜脈給予高劑量的維生素C或許可以逆轉TET2缺失的影響，而這可通過開啟第二個TET2基因拷貝實現。

的確如此，他們發現維生素C的使用與恢復TET2基因功能的效果是一樣的。高劑量的維生素C通過促進DNA去甲基化來誘導幹細胞分化成熟，並抑制了荷瘤小鼠的人白血病腫瘤幹細胞的生長。論文第一作者Luisa Cimmino說道，更為有趣的是，我們也發現了維生素C對白血病幹細胞產生類似於DNA損傷的效應。因為這樣，我們嘗試聯合維生素C和PARP抑製劑治療白血病，PARP抑製劑已知能夠阻斷DNA的損傷修復來誘導細胞死亡，並已被批准用於卵巢癌的治療。研究結果顯示，聯合治療的效果優於單一用藥，具有更為強勁的白血病細胞殺傷能力。由於本研究使用的部分白血病細胞係為TET2野生型細胞，正如Cimmino所說，維生素C亦可驅使TET2野生型白血病幹細胞死亡，或許是它具有誘導類似DNA損傷的額外作用。

論文通訊作者Iannis Aifantis說道，本研究團隊一直在特定人群系統性地鑒定白血病的高危遺傳變異，這項研究則將靶向異常TET2驅動的DNA去甲基化寫進了我們的抗癌新策略的清單。

參考資料：

Cimmino et al., Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression, Cell (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.032

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