多了性染色體、毀了生育能力，怎麼辦？| 前沿

圖片來源：Pexels.com

撰文 | 陳蘇仁（中國科學院動物研究所幹細胞與生殖生物學國家重點實驗室副研究員）

責編 | 陳曉雪

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正確的染色體數目對於生命至關重要。目前已確認的人類染色體病綜合征有100餘種，不正常的染色體數目、智力低下、生長發育遲滯、高死亡率、極大的生育困難與風險是染色體病的共同特徵。性染色體三體綜合症

（Sex chromosome trisomy，SCT）

便是其中一類，主要包括Klinefelter綜合征

（XXY）

和XYY染色體綜合征

（XYY）

，多了一條性染色體

（X染色體或Y染色體）

，且常伴隨有男性不育問題。

性染色體三體綜合症威脅著世界範圍內0.1%的人群，雖然發病比例不高，但是如何使性染色體三體綜合症患者生育正常的孩子一直是困擾患者家族和生殖醫學相關科研工作者的難題。 

最近，英國弗朗西斯·克里克研究所的James M. A. Turner和日本京都大學的Mitinori Saitou聯合領導的一項研究發現，在性染色體三體小鼠的成纖維細胞重編程為誘導型多能幹細胞

（iPSC）

過程中，額外的那條性染色體發生了自主丟失——這種現象被他們命名為「三體偏好性染色體丟失」(

Trisomy-biased Chromosome Loss, TCL)

——由此產生的整倍體

（恢復正常的染色體數目）

iPSC可以通過現有的技術誘導分化產生精子和後代。該研究將有助於攻克染色體三體綜合征患者的不育難題。

2017年8月18日凌晨，《科學》

（Science）

雜誌在線發表了這一結果。

染色體與染色體三體綜合征

染色體是組成細胞核的基本物質，是基因的載體。人的體細胞染色體數目為23對，其中22對為男女所共有，稱為常染色體；另外一對為決定性別的染色體，男女不同，稱為性染色體，男性為XY，女性為XX。在生殖細胞中，男性生殖細胞染色體的組成：22條常染色體+X或Y。女性生殖細胞染色體的組成：22條常染色體+X。

染色體三體綜合征是一類重大遺傳疾病，表現為染色體數目錯誤，常見有21-三體綜合征

（又稱先天愚型或唐氏綜合征，多一條21號染色體）

、13-三體綜合征、18-三體綜合征、Klinefelter綜合征、XYY染色體綜合征等。產前診斷是防止染色體三體綜合征患兒出生的有效措施，診斷技術主要包括染色體核型分析和染色體熒光原位雜交技術

（FISH）

技術等。

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圖1，正常染色體（46條）與21-三體綜合征染色體（47條）（圖引自Lebo et al., J Transl Med, 2015）

性染色體三體綜合征的小鼠模型

為了研究性染色體三體綜合征，研究人員構建了XXY和XYY小鼠模型，該小鼠攜帶雙熒光報告基因Blimp1-mVenus與Stella-ECFP，可以監測多能幹細胞

（PSCs）

——一類具有自我更新、自我複製能力的多潛能細胞，向原始生殖細胞樣細胞

（PGCLCs）

的分化過程。原始生殖細胞

(PGCs) 

是兩性生殖細胞的「始祖」，特化於胚胎階段，之後分化產生雄性和雌性生殖細胞的前體細胞。

 

精子發生經歷從原始生殖細胞，到精原細胞，到精母細胞，再到圓形精子和延長型精子階段的分化等，最終產生單倍體功能性生殖細胞。而XXY和XYY小鼠與人類染色體三體綜合征患者相似，表現為不育，精子發生分別阻滯在前精原細胞階段和粗線期精母細胞階段。

 

 

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圖2， 性染色體三體綜合征模型小鼠（XXY、XYY）與正常小鼠（XY）睾丸組織切片染色（Hirota et al., Science, 2017）

「三體偏好性染色體丟失」

研究人員將性染色體三體綜合征模型小鼠

（XXY、XYY）

、正常小鼠

（XY）

的成纖維細胞誘導重編程為誘導型多能幹細胞

（iPSCs）

——誘導性多能幹細胞最初是日本科學家山中伸彌

（Shinya Yamanaka）

於2006年利用病毒載體將四個轉錄因子導入到小鼠成纖維細胞中，使其重編程而得到的類似胚胎幹細胞

(Embryonic stem cells, ES)

的一種幹細胞類型。研究人員驚奇地發現很高比例的性染色體三體

（XXY、XYY）

細胞來源的iPSCs發生了性染色體丟失，形成了XY、XX和XO型iPSCs。性染色體丟失有較大可能發生在iPSC重編程階段，論文作者將其命名為「三體偏好性染色體丟失」。

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圖3，Saitou實驗室早於2011年建立的從體細胞到可移植的生殖幹細胞的技術路線（Hayashi et al., Cell, 2011）

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圖4，「三體偏好性染色體丟失」現象，DNA熒光原位雜交技術（FISH）用以顯示性染色體X或Y（Hirota et al., Science, 2017）

三體偏好性染色體丟失產生的整倍體

（染色體數目正常）

XY型iPSCs通過已經建立的體系

（Hayashi et al., Cell, 2011）

，經歷外胚層樣狀態

（EpiLCs）

最終形成Blimp1、Stella雙熒光的原始生殖細胞樣細胞。原始生殖細胞樣細胞經分選和

W/W^v

受體小鼠

（曲細精管中缺乏生殖細胞）

移植實驗證明，XXY和XYY來源的iPSCs可以啟動精子發生。進一步藉助胞漿內單精注射技術，XXY和XYY來源iPSCs誘導產生的配子可以使卵子受精，移植後產生染色體倍型正常的、健康的、具有繁殖能力的後代。

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圖5，經「三體偏好性染色體丟失」產生的iPSCs，可藉助輔助生殖技術繁育健康可育的後代（Hirota et al., Science, 2017）

「三體偏好性染色體丟失」現象推廣與價值

推廣到常染色體：

研究人員利用21-三體綜合征小鼠模型

（Tc1小鼠，於2005年建立）

，重複了上述實驗流程，發現「三體偏好性染色體丟失」現象不僅局限於性染色體；21-三體中，額外的21號染色體在iPSCs重編程過程中也可發生丟失。

推廣到人類染色體三體細胞：

研究人員利用Klinefelter綜合征患者

（47，XXY）

和21-三體綜合征患者

（47，XY，+21）

的成纖維細胞，重複上述實驗，證明「三體偏好性染色體丟失」現象同樣發生於人類染色體三體細胞的重編程過程中。

「三體偏好性染色體丟失」的發現是對iPSCs治療染色體異常領域的有益補充。雖然「三體偏好性染色體丟失」產生的機制尚不清楚，但是研究人員揭示了一個有價值的現象，提供了解決問題的可能性。

 

參考文獻：

Takayuki Hirota, Hiroshi Ohta, Benjamin E.Powell, Shantha K. Mahadevaiah, Obah A. Ojarikre, Mitinori Saitou*, James M. A.Turner*. (2017) Fertile offspring from sterile sex chromosome trisomic mice.Science. 17 Aug 2017.

製版編輯：斯嘉麗

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