劍橋研究學者為基因突變過程「建模」，或將推翻達爾文的隨機突變理論

科學家對生物基因的突變原因的探索，將會推動未來癌症治療領域的進步。

近日，劍橋巴布拉罕研究所分子生物學和遺傳學專家Jonathan Houseley領導的一個研究小組提出，在酵母研究上，研究人員可以控制酵母基因組的基因突變，尤其是對基因組中具有很強適應能力的基因的控制。

背景

在遺傳學研究領域，進化生物學家對突變的解釋各執一詞，有人表示，突變只是生物在進化過程中自我修復後遺留的些微次要結果；而另有一些研究人員表示，突變率本身的增加是一種演變的結果，有助於生物在壓力環境下更快地形成有利於生存的特性。

在眾多實驗室的研究中，出於由簡至繁的研究思路考慮，研究人員採取的研究對象都為單細胞生物。

說到生物學上的突變，不得不提到1944年的一件小事，當時哥倫比亞大學遺傳學博士生Evelyn M. Witkin偶然間犯了一個錯誤，她在紐約冷泉港實驗室的第一次實驗中，不小心將紫外線光調至過亮，以導致數百萬的大腸桿菌死亡。但當她檢查培養基時，其中有一個培養基，裡面有四個大腸桿菌存活了下來並在繼續生長。

接下來的二十年間，Witkin一直在研究這些突變體什麼時候出現以及為什麼出現，因此Witkin在SOS反應的相關研究上獲得了一定的成就，但她尚未解決最初提出的問題。

其中，SOS反應，又稱應激反應，由克羅埃西亞人 Miroslav Radman 在1975年發現和命名，是指染色體DNA受到嚴重損傷時細胞做出的應激反應。

當DNA分子嚴重損傷時，正常的複製和修復系統無法完成DNA的複製，此時會啟動應急反應。在這種情況下，多種基因被誘導表達，其中1個拷貝的UmuC和2個拷貝的被截短的UmuD主要組成 DNA聚合酶Ⅴ，後者可在DNA模板有切口的區域催化DNA複製。

SOS反應包括誘導DNA損傷修復、誘變效應（在DNA受到損傷或複製系統受到抑制的緊急情況下，生物發生突變將有利於其生存）等。該現象廣泛存在於原核和真核生物中，主要包括DNA的修復和產生變異。

一直以來，科學家們努力探尋，但始終無法得出生物出現突變的原因，更不敢妄想對基因的突變過程進行控制。

突破

此次，不同於其他人提出的「突變是隨機的」等宏大的研究觀點，Houseley選擇採用定性加定量的方式，對特定種類的突變體進行研究和控制。

2015年，在酵母細胞的研究上，Houseley及其研究團隊發現，酵母細胞正在驅動核糖體的部分基因拷貝數的變異。雖然研究團隊表示尚無法證明這種變異是細胞對環境變化的有針對性的適應性反應，然而他們發現，當環境中的營養物質豐富時，且蛋白質需求更高時，酵母細胞會催生更多的核糖體基因拷貝。

因此，Houseley製造了相似的環境機制，以檢測該環境是否會讓酵母細胞有類似的行為。

圖 | Houseley

實驗中，研究團隊專註研究基因CUP1，該基因可以幫助酵母細胞抵制環境中銅的毒性對其的傷害。結果發現，隨著環境中銅的增加，細胞中的CUP1基因的拷貝數會增加。但總體來看，大多數細胞的基因拷貝數的增加量沒有太大變化，有明顯變化的酵母細胞數約佔總數的10%。

但研究團隊表示，這個實驗也許只是巧合，並不能證明一定是環境中的銅引起該基因的突變。

為了讓環境中特定因素可以引發突變這一猜想成為必要條件，研究人員巧妙得設計了一種新型的CUP1，使其只受半乳糖影響。實驗結果表明，該新型基因的拷貝數隨著環境中半乳糖的量的變化而變化，這一發現也並非巧合。

推進

目前，在已有的基因工程研究中，突變過程的機理一致被認為是：當細胞在進行DNA複製時，突變基因的拷貝會停止。而通常停止後會重新開始，即便不能重新開始，該拷貝過程也會接著已有的部分繼續拷貝，但在這種情況下，細胞有時會意外刪除基因序列或者拷貝過多。

故而，現有的實驗室研究團隊一致認為是基因組中基因位置的變化直接導致了細胞的重大變異。

但是，Houseley和他的團隊認為，雖然這些因素的組合影響使得大家認為拷貝過程中的錯誤是影響到基因變異的主要因素，但其實這一現象實質上更有可能是在說明，拷貝數是影響突變的主要因素。

不過對於這一猜想，研究團隊尚在研究證明中。

Houseley表示，我們的研究就是基於達爾文提出的隨機突變，找到影響突變的確切因素，定量分析和引導基因的突變。

總結

對於Houseley的工作，賓夕法尼亞大學的生物學家Paul Sniegowski評價道：「他的工作與該領域的適應性突變爭議相關，試著定量分析來證明突變這一不確定現象的確定控制因素是非常棒的想法。但是要想挑戰傳統的進化理論，他們還需做大量的測試，通過創建一個理論模型來表明突變的演化過程。」

對此，Houseley表示，正在努力，研究階段尚處於早期階段。

雖然尚處於嘗試證明階段，但Houseley的想法十分大膽，若研究成功，未來將會改寫現有的進化理論，也為未來基因研究、醫學治療等方面，尤其是癌症的控制治療，帶來無法想像的顛覆。

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