DNA感測器立奇功：參與免疫應答抵抗癌症！

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《轉》譯

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近日，美國德州大學西南醫學中心陳志堅課題組研究表明cGAS在彌合身體先天與適應性免疫方面同樣起著至關重要的作用。

基於DNA感測器cGAS（環鳥苷單磷酸腺苷單磷酸合酶）的化學警報機制是細胞質中最為重要的DNA免疫系統。

近日，美國德州大學西南醫學中心陳志堅課題組研究表明cGAS在彌合身體先天與適應性免疫方面同樣起著至關重要的作用。在這項最新的研究中，陳志堅博士和他的同事們對先天免疫系統收到警報之後產生的免疫細胞抗腫瘤特異性擴增機制進行了具體闡明。

陳志堅

UT西南醫學中心

該研究文章發表於最新上線的Immunity雜誌，名為Dendritic Cells but Not Macrophages Sense Tumor Mitochondrial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein α Signaling。這項對於新型抗癌治療策略開發極具啟發意義的研究同樣對基於細胞免疫的免疫檢查點封鎖治療進行了具體的闡述。

目前的免疫檢查點封鎖療法已經幫助包括美國前總統吉米·卡特在內的許多癌症患者延續了他們的生命。2016年初，免疫檢查點封鎖療法成功幫助卡特總統緩解了其已經擴散至肝臟和大腦的黑色素瘤。

儘管免疫檢查點封鎖療法會在一些特定的癌症患者身上產生明顯的療效，但其對許多其他患者來說卻並能顯示出期望的效果。為了開發能夠應對各種癌症的新型免疫檢查點封鎖療法，相關領域的科學家不斷嘗試著新的藥物。在這項研究中，研究人員對在一些特定腫瘤細胞中高表達的細胞表面蛋白CD47進行了具體研究。研究人員表示，CD47能夠發送了一個「不要攻擊我」的信號來阻止免疫細胞殺死癌細胞。

同時，cGAS作為DNA的先天免疫感測器的重要意義也使得研究人員開始猜測對細胞溶質內的DNA進行檢測是否能夠幫助他們發現破壞癌細胞進行免疫逃逸的具體方法。

「CD47存在與人們身體中的每一個細胞上，而近幾年來的相關研究逐漸闡明許多癌細胞表面存在著相對更多的CD47。 「不要攻擊我」這一信號可以幫助癌細胞逃避免疫系統殺傷T細胞對其特定的識別功能。」

事實上，在許多腫瘤患者細胞中，如果檢測到的腫瘤細胞中CD47水平越高，這些癌症患者的預後效果通常就會越差。

基於小鼠細胞實驗，研究人員發現當癌細胞受到實驗性抗CD47免疫治療試劑的刺激時，癌細胞就會將DNA泄漏到附近的樹突狀細胞中，而其附近的樹突狀細胞則會將抗原呈遞給殺傷T細胞並進而引發先天性和適應性免疫。在這一過程中，DNA感測器cGAS會在樹突狀細胞內發出警報，引發信號級聯反應提醒免疫系統釋放特意的T細胞對腫瘤進行攻擊。

目前，cGAS信號系統對於細菌和病毒感染的免疫應答功能已經得到確立。今年早些時候，陳志堅課題組的另一項研究表明，cGAS對於通過免疫檢查點封鎖進行的癌症免疫治療至關重要。然而，能夠觸發抗腫瘤免疫反應的特定癌細胞DNA背景卻尚未被研究人員所探明。「在大多數情況下，觸發抗腫瘤免疫反應DNA竟然來自癌細胞的線粒體而並非存儲著大部分DNA的細胞核。」研究人員驚奇的發現。

「在抗CD47治療期間，腫瘤起始的mtDNA被樹突狀細胞中的DNA感測器cGAS識別。此外，我們還發現cGAS-STING-IRF3信號通路在驅動抗CD47的強大先天和適應性免疫應答方面起關鍵作用。」文章的作者補充說。

「了解這種抗CD47治療的新機制可能能夠幫助臨床醫生和科學家通過調節mtDNA的先天感知來設計新的治療策略，幫助改善目前的免疫檢查點封鎖療法。此外，這種在應激條件下釋放的mtDNA免疫機制也可能適用於許多其他的病理和藥理學狀況。」文章的作者總結道。

參考文獻：Dendritic Cells but Not Macrophages Sense Tumor Mitochondrial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein α Signaling. Immunity, 2017; 47 (2): 363 DOI: 10.1016/j.immuni.2017.07.016

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