阿司匹林降低子癇前期早產風險 | 北醫三院喬傑評論NEJM研究

編者按：

《新英格蘭醫學雜誌》2017年8月17日發表論著《阿司匹林和安慰劑在早產先兆子癇高危妊娠中的比較研究》

（Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia）

，《NEJM醫學前沿》8月25日在其app和官網發表該文的中譯全文。北京大學第三醫院喬傑教授和趙揚玉教授受邀撰寫述評，解讀此項臨床研究。《知識分子》獲授權轉載。

撰文

 | 

趙揚玉、

喬    傑 

*

（國家婦產科疾病臨床醫學研究中心；

教育部輔助生殖重點實驗室；

北京大學第三醫院，

*通訊作者

）

●

　

●

　

●

關於阿司匹林的歷史還需追溯至3500多年前，古代民間普遍將柳樹皮作為治療疾病的偏方。1763年，英國牧師Edward Stone首次報道利用柳樹皮成功治癒瘧疾引起了世界轟動，從此，科學家們開始對柳樹皮中的成分進行研究。從水楊苷

（1828年）

到水楊酸的發現

（1838年）

，再到乙醯水楊酸的應用

（1852年）

，最終，名為「阿司匹林」的成品葯於1897年問世，由此開啟了它經久不衰的輝煌歷史

[1]

。2017年8月17日

（2017年6月28日在線發表）

，英國國王學院醫院的Kypros Nicolaides教授與其團隊在《新英格蘭醫學雜誌》

（NEJM）

上發表了關於阿司匹林對子癇前期早產結局的研究結果，是阿司匹林老葯新用的又一成功例證

[2]

。

子癇前期早產

風險不可小覷

妊娠期高血壓疾病是全球範圍內孕產婦和新生兒死亡的第二大原因，子癇前期作為其主要病種，影響了全世界約2%-8%的孕婦，中國近年來報道的子癇前期發病率也為2%-6%不等

[3]

。子癇前期每年能夠導致約5-7萬的孕產婦死亡，是導致醫源性早產的最主要原因

[3]

。相較於子癇前期足月產，子癇前期早產會導致更多的母體不良妊娠結局和新生兒併發症

[4]

。對現代產科學而言，主要的挑戰在於早期發現具有高度子癇前期早產風險的孕婦，同時採取有效的干預措施降低此類疾病的發病率

[5]

。

阿司匹林RCT

降低子癇前期早產風險

Nicolaides團隊設計了一項多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗，在來自英國、西班牙、義大利、比利時、希臘和以色列的13個研究中心內，對所有進行產檢的孕婦進行子癇前期早產的風險篩查，其使用的篩查方法是一類綜合多種因素進行推算的數學演算法

[2]

。最後，研究納入了1,776名具有子癇前期早產高風險的單胎妊娠孕婦，並將其隨機分成2組，在妊娠11周~14周至妊娠36周期間分別服用150 mg/d阿司匹林

（798人）

和相應的安慰劑

（822人）

。主要結局為因子癇前期導致的妊娠37周前的分娩，即子癇前期早產。

研究結果發現，阿司匹林組中，子癇前期早產的發生率為1.6%

（13/798）

，顯著低於安慰劑組

（4.3%，35/822）（AOR=0.38；95% CI，0.20-0.74;P=0.004）

。在不同的亞組間，阿司匹林均能夠降低子癇前期早產發生的風險

（分組依據為子癇前期早產的預期風險、孕產史，以及研究中心）

。

研究者雖未發現阿司匹林對次要結局的積極影響，但他們表示，由於樣本量的限制，不能據此結果否定阿司匹林對這些次要結局的真正效應。同時，研究者也收集了兩組間阿司匹林導致的副作用及不良事件，通過分析描述兩組不良事件的發生率無明顯差異來證明阿司匹林對此類病人的安全性。

「常青樹」阿司匹林的世紀輝煌

防治多種疾病

其實，在此項子癇前期早產研究之前，阿司匹林的各類功效在其正式問世的一百多年間一直在被不斷挖掘出來：消炎鎮痛、抗血小板凝集、預防靜脈栓塞和中風、治療急性出血及血液疾病等

[6,7]

。其中，最傑出的臨床應用莫過於對心血管疾病的一級與二級預防：1988年，主要來自哈佛醫學院以及布里格姆和婦女醫院的Charles Hennekens等團隊在NEJM上發表了一項預試驗結果

[8]

：在研究者設計實施的一項雙盲、安慰劑對照的隨機試驗中，發現阿司匹林組

（劑量為325 mg/d）

的心肌梗死

（包括致命性心肌梗死和非致命性心肌梗死）

發生率較安慰劑組降低47%

（RR=0.53；95% CI，0.42-0.67；P<0.01）

。將各類重要心血管事件進行聯合分析後，阿司匹林仍能降低其25%的發生風險

（RR=0.77；95% CI，0.64-0.92；P<0.01）

。在之後的近三十年中，有超過30個臨床試驗均證實阿司匹林對心血管疾病的預防作用。如今，阿司匹林已被國際指南規定為心腦血管疾病的預防和治療藥物

[9,10]

。

 

近十年來，阿司匹林的各類新用途正在不斷被報道：歐洲的學者通過建立動物模型、分析大型前瞻性隊列數據後發現，長期規律地使用阿司匹林可降低約10%發生胃腸道腫瘤的概率，同時也有證據證明阿司匹林對其他部位的腫瘤也有同樣的預防效果，如乳腺癌和甲狀腺癌

[11]

。2010年開始的ASPREE研究設計了一項雙盲、安慰劑對照的隨機對照試驗，探究長期規律服用100 mg/d阿司匹林對老年人各類健康結局的影響

（總死亡率、心腦血管疾病、老年痴呆、糖尿病、神經性疾病等）

，初步數據證明阿司匹林對老年疾病的預防作用比成人更好

（長期隨訪正在繼續進行中

[12]

）

。

阿司匹林在婦產科的應用

文獻的啟示

阿司匹林在婦產科學領域的應用也備受關注，關於阿司匹林對子癇前期、抗磷脂綜合征、自發流產、早產、胎兒宮內窘迫和胎兒宮內生長受限等的功效分析和學術研究的報道更是層出不窮

[13]

。在1979年，Crandon和Isherwood就在Lancet上發表文章，首次提出阿司匹林對子癇前期的預防作用

[14]

，由此引起了人們對阿司匹林預防子癇前期的關注。隨著近40年的研究，人們對於阿司匹林對子癇前期的預防作用大體上已逐步達成了共識，包括美國、英國、加拿大等國家在內已將小劑量阿司匹林用於預防高危孕婦的子癇前期寫入了指南。

Nicolaides團隊通過對這些文獻的對比，採用演算法對孕婦進行人口學、既往因素、生物標誌物等方面的子癇前期早產風險篩查，而這種方法已被證明優於其他的篩查方法

[2]

。同時，已發表數據也為作者確定了更合理的阿司匹林干預時間和劑量。在這些堅實基礎上，此項研究證實了阿司匹林對子癇前期早產的預防效果，為診斷和預防子癇前期早產提供了堅實的循證醫學證據，並將對產科學的發展產生深遠影響。

用藥仍需謹慎

需要注意的是，該研究對試驗對象的選擇、疾病篩查的時點、阿司匹林的治療周數和服用劑量等均有嚴格的限定。因此，產科醫生在將此研究結果進行臨床轉化時，需要注意各項限定指標，合理使用阿司匹林，防範副作用及不良事件的發生。

專家介紹

喬傑，北京大學第三醫院院長，中國醫師協會生殖醫學專業委員會主任委員、中華醫學會生殖醫學分會前任主委，科技部「生殖與發育重大專項」首席科學家、長江學者特聘教授、國家傑出青年基金獲得者，一直從事婦產科及生殖健康相關的臨床與基礎研究工作，將基礎研究成果成功應用於臨床上胚胎植入前遺傳學診斷，優化輔助生殖技術方法，提高疑難不孕患者治療成功率。兩次獲得國家科技進步二等獎；率領團隊獲批國家自然科學基金創新研究群體、國家婦產疾病臨床研究中心、教育部重點實驗室；作為第一或責任作者在Nature、Lancet、Cell、PNAS等國際知名雜誌發表文章。

參考文獻:

[1] Desborough MJR, Keeling DM. The aspirin story - from willow to wonder drug. Br J Haematol 2017;177:674-83.

[2] Rolnik DL, Wright D, Poon LC, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med 2017;377:613-22.

[3] Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol 2009;33:130-7.

[4] Xiao J, Shen F, Xue Q, et al. Is ethnicity a risk factor for developing preeclampsia? An analysis of the prevalence of preeclampsia in China. J Hum Hypertens 2014;28:694-8.

[5] Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ 2001;323:1213-7.

[6] Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl JMed 2012;366:1959-67.

[7] Levine SR, Brey RL, Tilley BC, et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291:576-84.

[8] Steering Committee of the Physicians" Health Study Research Group. Preliminary report: Findings from the aspirin component of the ongoing Physicians" Health Study. N Engl J Med 1988;318:262-4.

[9] National Institute for Health and Care Excellence. Stroke and transient ischaemic attack in over 16s: diagnosis and initial management. NICE guideline CG68. 2008;Available online at: https://www.nice.org.uk/Guidance/cg68 (Accessed on 5th Augest 2017).

[10] National Institute for Health and Care Excellence. Myocardial infarction: cardiac rehabilitation and prevention of further cardiovascular disease. NICE guideline CG172. 2013;Available online at:https://www.nice.org.uk/Guidance/cg172 (Accessed 5th Augest 2017).

[11] Henderson N, Smith T. Aspirin for the next generation. Ecancermedicalscience 2013;7:300.

[12] ASPREE Investigator Group. Study design of ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE): a randomized, controlled trial. Contemp Clin Trials 2013;36:555-64.

[13] Grandone E, Villani M, Tiscia GL. Aspirin and heparin in pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2015;16:1793-803.

[14] Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979;1:1356.

版權信息：

本文由《NEJM醫學前沿》編輯部負責翻譯及編寫，內容以英文原版為準，中譯全文由馬薩諸塞州醫學會NEJM集團獨家授權。歡迎轉發至朋友圈，如需轉載，請聯繫collaboration@nejmqianyan.cn。未經授權的翻譯是侵權行為，版權方將保留追究法律責任的權利。

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