BRCA之外，我們找到了影響乳腺癌的新突變

▎葯明康德/報道

乳腺癌是最常見的癌症之一，它是女性中發病率最高的惡性腫瘤。在全球範圍內每年都有100多萬名新診斷的患者。大約10%左右的乳腺癌患者具有明顯的遺傳特徵，其中最著名的例子就是BRCA1和BRCA2這兩個基因的突變——攜帶者患乳腺癌的概率高出正常人群數倍之多。

本研究的主要負責人Gad Getz教授（圖片來源：Broad Institute）

BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，它們編碼的蛋白質參與細胞內一個非常重要的DNA修復機制，稱之為同源重組修復。BRCA突變攜帶者細胞內的這一DNA修復機制存在缺陷，使得細胞內更容易富集其它基因突變，從而導致細胞癌變的風險顯著上升。在BRCA突變的細胞內，DNA修復機制的缺失使得該細胞的基因組出現一些特定的突變，科學家們把這些細胞內出現的突變特徵稱之為「3號特徵」。當一個細胞的基因組呈現出3號特徵時，這就意味著其內部BRCA蛋白參與的DNA修復機制出現了缺陷。

不過，研究人員也發現，一些乳腺癌患者體內的癌細胞基因組也呈現出3號特徵，但是她們並不攜帶BRCA基因突變。那麼，是否還有其它的基因也能導致3號特徵呢？為了回答這個問題，來自加拿大McGill大學的科研人員分析了將近1000名乳腺癌患者的樣本，並發現了能導致3號特徵的新基因突變，這項研究發表在了《自然》雜誌子刊《Nature Genetics》上。

多個基因突變會導致「3號特徵」（圖片來源：《Nature Genetics》）

研究人員發現，絕大部分攜帶BRCA1或BRCA2突變的乳腺腫瘤，無論突變是遺傳的還是後天獲得的，都呈現出3號特徵，也就是說BRCA突變確實能導致3號特徵的出現。他們還發現，不是所有的BRCA1或BRCA2的基因突變都會引起細胞癌變。有些突變基本是無害的，不過導致這一現象的原因還需要進一步的研究。

與BRCA功能密切相關的另一個基因PALB2的突變，也能夠導致3號特徵的出現。另兩個增加乳腺癌患病風險的基因突變，ATM和CHEK2不會導致3號特徵。這兩個基因與DNA損傷的信號傳導有關，與BRCA的修復功能沒有直接聯繫。

本研究找到的新機制（圖片來源：Broad Institute）

研究中更有意思的一個發現是，不光是基因突變，BRCA1/2基因的表觀遺傳變化也會導致3號特徵的出現。BRCA1/2基因啟動子區域的甲基化會導致基因表達量下降，同樣能夠導致細胞內的DNA同源重組修復出現缺陷，使細胞呈現3號特徵。此外，另一個與BRCA功能相關的基因RAD51C的表觀遺傳變化也會導致3號特徵的出現。在這項研究中，因表觀遺傳變化而出現的3號特徵在非洲裔美國人中更為常見。

研究人員希望，他們的這項發現能夠幫助帶有3號特徵的乳腺癌患者尋找精準醫療方案，潛在的個性化治療方案不是針對某個基因突變，而是針對癌細胞基因組的某種特徵。此外，研究中發現的基因突變和表觀遺傳變化還有望為帶有3號特徵的乳腺癌帶來新的藥物靶點。

參考資料：

[1] Searching for the signature causes of BRCAness in breast cancer

[2] A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer

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