前沿：旅美俄國科學家帶領華人突破人類生殖細胞細胞基因修飾

Mitalipov是一位出色的胚胎幹細胞學者，但也是生物領域一位名副其實的「壞小子」，圖片來自alchetron.com

撰文 | 葉水送

責編 | 徐 可

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

數天前，《麻省理工科技評論》提前獲知，美國俄勒岡健康科學大學胚胎細胞和基因治療中心主任Shoukhrat Mitalipov正在醞釀一個大新聞，他領導的一個國際研究團隊正在用CRISPR技術修飾人類胚胎細胞。這可能是已知的、美國本土第一例有關人類胚胎編輯的研究。

此前，很多人認為這樣的試驗不太可能在美國出現。這則消息引起輿論一片嘩然。在正式文章發表之前，Mitalipov曾拒絕予以評論。

8月3日，Mitalipov領導的研究團隊，在基因編輯的準確率以及效率上更進一步，相關研究以「Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos」（修復人類胚胎中一個致病的基因突變）為題，發表在國際著名學術期刊《自然》（Nature）上。參與的單位主要有俄勒岡健康科學大學、韓國國立首爾大學、Salk研究所等。值得注意的是，深圳華大基因也參與了這項工作，主要負責胚胎全基因組測序數據的驗證工作。

論文的兩個華人共同第一作者(共四位) Hong Ma和Jun Wu，分別來自OSHU和Salk研究所

這項研究的主導者Mitalipov於2017年入選國家「千人計劃」外專名單，圖片截自山大

從2015年至2017年，在已知的公開報道中，只有中國的三個各自獨立的研究團隊分別進行了人類胚胎基因修飾的研究，但均得出一致的結論：用基因編輯技術修飾人類胚胎中的突變，為時尚早。

7月31日，正當輿論討論應不應該編輯人類的胚胎細胞時，CRISPR技術先驅、Broad研究所科學家張鋒與 David Scott在Nature Medicine發表了一篇論文，指出基因編輯技術如果作為治療性技術，其安全性和有效性仍有待提高。他們通過大規模的基因數據分析，發現基因突變會影響嚮導RNA的靶向位置的準確性，從而影響基因編輯的效率，因此大規模地設計嚮導RNA，或許能使得基因編輯更有效和更安全。

此次，Mitalipov領導的研究團隊陣容豪華，由國際知名胚胎幹細胞學者和基因編輯專家組成，研究結果認為，基因編輯可精確並高效地修復人類胚胎的基因缺陷。

左邊為正常心臟，右邊為肥厚型心肌病患者的心臟，圖片來自WikiJournal of Medicine

研究者對正常女性提供的卵細胞以及攜帶MYBPC3基因突變的男性提供的精細胞進行實驗。攜帶MYBPC3基因突變的患者，會引起肥厚型心肌病，該疾病只在成人中出現，發生的概率大約為1/500，會導致患者出現心臟衰竭或猝死。

在肥厚型心肌患者中，只要他們攜帶MYBPC3一個突變拷貝，就可引起該癥狀，儘管現有的治療方法可以緩解該癥狀，但是難以達到治癒的效果。

兩種基因編輯方案的比較，圖片來自Ma et al, 2017

研究者比較了兩種不同的解決方案。一種方案是首先將精細胞打入到卵細胞中，然後將Cas9酶和嚮導RNA系統轉入受精的卵細胞中，通過嚮導RNA來靶向突變的基因位點，該操作流程有效性比較低，且容易形成嵌合體（如圖A）。

於是他們在這項研究中，採用了另一個替代的方案，同時把基因編輯系統及精子注入到卵細胞中，Cas9酶切開突變位點，然後精細胞的DNA鏈會啟動替代DNA修復系統機制（Alternative DNA repair system），以卵細胞的DNA鏈為模板，進行修復，從而達到基因突變位點修復的目的（如圖B）。

這一技術使得可獲得的健康細胞比例從50%提升至72.4%。至於為何還有26.6%比例的細胞仍未被準確修復，研究者表示，這是由於在切除位點時，仍存在隨機插入及刪除的基因片段所導致。這也意味著，如果將其應用於臨床，仍需要提高這一工具的準確率。

左圖為尚未基因編輯的受精卵，右圖為已經過基因修飾的受精卵8細胞期。圖片來自Ma et al, 2017.

基因編輯的倫理紅線在哪裡？

儘管這項實驗是在美國倫理委員會的指導原則下進行的，也通過了相關審批，但在美國，從事這類研究，仍不會得到NIH這樣的政府資金資助，美國國會也禁止FDA對涉及人類基因編輯的臨床試驗開綠燈。

但隨著基因編輯技術的發展，基因編輯的倫理紅線也越來越模糊。

2017年2月，美國科學院公布了一份題為《人類基因編輯：科學、倫理以及監管》（Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance）的報告。這份報告指出：對人類生殖細胞基因編輯，只能在非常有限的情況下才能進行，且需通過倫理審批，比如僅限於對嚴重疾病使用；僅限於對病情有充分認識的情況下使用；有充分的臨床前和臨床數據，對患者的疾病風險及獲益充分評估等。

不同觀點的碰撞

人類胚胎幹細胞的基因編輯，擁有非常廣闊的應用前景。對於那些遺傳疾病的攜帶者來說，如果想生育健康的後代，這一技術可能是他們的最後希望。

但它同樣充滿了爭議，比如對生殖細胞的基因修飾可以傳遞到下一代，這些人為改變有可能影響人類進化的路徑，而父母則可能利用這項技術設計出所謂的「完美寶寶」，因此一直是備受公眾關注的話題。

即使是這項研究的作者，也在強調應加強對倫理方面的關注以及贏得社會共識。如下為參與以及未參與此項研究的部分學者，對人類胚胎細胞的基因編輯主要觀點：

OHSU胚胎細胞和基因治療中心主任Shoukhrat Mitalipov：我們可將致病基因從攜帶該基因的人群中剔除掉，讓他們從家族的遺傳突變中解放出來。

國立首爾大學基礎科學研究所主任Jin-Soo KIM: 我們業已看到基因編輯在矯正基因突變上具有高效性和特異性。但編輯人類的胚胎基因是一個非常敏感的話題，推動這項技術未來在臨床上應用，需要更多的研究以及社會共識。

Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte: 得益於幹細胞以及基因編輯技術的發展，我們有能力修復導致疾病的基因突變，儘管我們初步發現基因編輯技術是安全有效的，但是它仍處於嬰兒期（即技術仍不成熟），與此同時，我們也要對涉及的倫理問題保持高度關注。

霍普金斯大學教授Jeffrey Kahn：這項研究標誌在潛在的臨床應用方面跨出一大步。

OHSU掌管科研的副校長Daniel Dorsa：這項研究顯然推動了有關生殖細胞基因編輯的安全性和有效性的認知。這個話題的倫理監管顯然非常複雜，它也是研究者考慮將其造福於患者之前，必須先要考慮的問題。

威斯康星大學生命倫理學家R. Alta Charo：（在應用之前）我們希望看到更多的研究，能減少這項技術可能存在的任何風險。

參考資料：

Ma H et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos.Nature,2017. doi:10.1038/nature23305

Using CRISPR, scientists efficiently edit genome of viable human embryos. STATNEWS. 2017.

Winblad N & Lanner F. At the heart of gene edits in human embryos. Nature News. 2017.

製版編輯：常春藤丨

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